肉雞腹水綜合征的發(fā)病機(jī)制

　　肉雞AS的發(fā)生涉及復(fù)雜的多因素過程，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。缺氧、絲裂原、內(nèi)皮源性血管活性分子、氧化應(yīng)激、炎癥因子、離子通道、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、非表觀遺傳現(xiàn)象和轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)均參與肉雞AS的調(diào)節(jié)(圖1 )。

　　圖 1.肉雞腹水綜合征的發(fā)病機(jī)制。

　　缺氧在肉雞腹水綜合征中的作用

　　研究表明，代謝性缺氧是引起缺氧性PAH的關(guān)鍵原因。缺氧可導(dǎo)致一系列病理生理變化，包括外周血管舒張、右心室肥厚、心輸出量增加等(Wideman等，2015) 。引文2000)。麥克斯韋等人。報道稱，快速生長的肉雞發(fā)生低氧血癥與通風(fēng)不良或環(huán)境缺氧無關(guān)。事實(shí)上，引起低氧血癥的主要原因是肺血管容積不足以容納迅速增加的心排血量，使肺血流速度過快，無法有效交換氣體，從而引起低氧血癥(Maxwell等，2017 )。引文1990年;洛倫佐尼、安東尼和維德曼引文2008)。肺血管容量不足主要是由肺血管收縮和肺血管重塑(PVR)引起的。

　　低氧血癥和肺動脈高壓之間的關(guān)系很復(fù)雜。理論上，低氧血癥可通過降低全身血管阻力(缺氧性全身血管舒張)或增加肺血管阻力(缺氧性肺血管收縮)而導(dǎo)致肺動脈高壓(Wideman 等，2017)。引文2000;魯伊斯-費(fèi)里亞和維德曼引文2001)。血管收縮主要是由于血管活性因子失衡，即血管收縮介質(zhì)過多或血管舒張介質(zhì)缺乏所致。遠(yuǎn)端肺微動脈不可逆重塑的形成也是肺動脈高壓的主要病理特征，稱為叢狀病變(PLS)。PVR是指肺血管壁細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)由于缺氧、高血流剪切應(yīng)力和炎癥等損傷因素的影響而發(fā)生血管結(jié)構(gòu)的改變。引文2018年)。PVR的主要特征是肺小動脈內(nèi)側(cè)平滑肌增生和非肌性小動脈肌化。血管重塑包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖、外膜纖維增殖等解剖學(xué)變化。表現(xiàn)為血管各層增厚，其中以中膜增厚最為顯著。重建后肺血管壁增厚，管腔縮小，血流阻力增加，血管順應(yīng)性下降，肺循環(huán)對血流量增加的適應(yīng)性大大降低，容易引起肺動脈高壓。 。肉雞肺血管形態(tài)的改變進(jìn)一步增加了肺血管的阻力，在AS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。一般認(rèn)為，PVR是對肺動脈壓升高的適應(yīng)性反應(yīng)，是肉雞形成穩(wěn)定AS的基礎(chǔ)(Wideman和Hamal)引文2011年;維德曼等人。引文2011年,引文2015)。

　　氧傳感能力是細(xì)胞為適應(yīng)長期進(jìn)化而形成的重要生理功能，哺乳動物細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)性調(diào)節(jié)是通過改變一系列基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1) 是調(diào)節(jié)這些基因表達(dá)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一。它主要由兩個亞基HIF-1α和HIF-1β組成。其中，HIF-1β在常氧和缺氧條件下均可以組成型表達(dá)。然而，HIF-1α僅在缺氧情況下在細(xì)胞核中表達(dá)，是決定HIF-1活性的功能亞基。HIF-1α被缺氧信號激活后，與HIF-1β結(jié)合形成穩(wěn)定的HIF-1。Hif-1的穩(wěn)定表達(dá)可調(diào)節(jié)數(shù)十種缺氧相關(guān)基因的表達(dá)，如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、糖酵解酶、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和 ET-1。研究證實(shí)，這些靶基因大多參與哺乳動物肺動脈高壓的形成(Shimoda、Yun和Sikka)引文2019)。HIF-1α基因與哺乳動物肺動脈高度在實(shí)驗(yàn)動物和人類醫(yī)學(xué)中的研究成果為探索肉雞腹水的形成機(jī)制提供了非常重要的思路。通過雞胚心室肌細(xì)胞HIF-1α基因的cDNA克隆，獲得HIF-1α基因的全長cDNA序列。測試發(fā)現(xiàn)雞HIF-1α的氨基酸序列與人HIF-1α的氨基酸序列有79%的同源性，表明HIF-1α基因在進(jìn)化上高度保守(Takahashi等，2017)。引文2001)。此外，在過量鹽誘導(dǎo)的AS肉雞的心臟和肺中發(fā)現(xiàn)，隨著肺動脈壓的升高，過量鹽組AS肉雞中HIF-1αmRNA的表達(dá)量逐漸增加(Zhang等，2017)。引文2013)。這些發(fā)現(xiàn)表明 HIF-1α 可能參與 AS 的發(fā)生。曾等人。發(fā)現(xiàn)肉雞肺內(nèi)HIF-1α、VEGF和血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)的mRNA水平呈正相關(guān)。VEGF mRNA 的表達(dá)與肺血管壁面積與總血管面積的比值(WA/TA)和平均肺小動脈中層厚度(mMTPA)呈顯著正相關(guān)。

　　氧化應(yīng)激對AS的影響

　　氧在體內(nèi)主要參與線粒體呼吸和氧化磷酸化生成ATP，其最終產(chǎn)物主要是水。但氧代謝過程中也會產(chǎn)生一系列中間產(chǎn)物，包括超氧陰離子(O 2 - )、羥自由基、氫過氧自由基、H 2 O 2等氧自由基。、單線態(tài)氧、三線態(tài)氧等。這些物質(zhì)具有很強(qiáng)的氧化能力，統(tǒng)稱為ROS。在缺氧條件下，線粒體發(fā)生裂變并產(chǎn)生離散的、小尺寸的圓形線粒體。此后，失敗的線粒體要么被線粒體自噬過程吞噬，要么這些受損線粒體積累的增加導(dǎo)致 ROS 進(jìn)一步惡化(Fuhrmann 和 Brune)引文2017)。

　　臨床發(fā)現(xiàn)，與健康人PASMCs相比，PAH患者PASMCs的膜電位和mROS含量降低(Bonnet等，2017)。引文2007)。PASMC 在慢性缺氧和野百合堿誘導(dǎo)的動物 PAH 模型中也表現(xiàn)出相同的現(xiàn)象(McMurtry等，2017)。引文2004)。這些研究表明 PAH 的線粒體代謝功能失調(diào)。在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究表明，mROS的減少會抑制細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，從而形成假缺氧狀態(tài)(Marsboom等，2015)。引文2012)。近年來許多研究表明，氧自由基介導(dǎo)的機(jī)制可能是肉雞在假性缺氧狀態(tài)下發(fā)生AS的主要原因。關(guān)于自由基在肉雞AS形成中的作用以及自由基的清除，目前已有大量的實(shí)驗(yàn)研究。對 AS 肉雞抗氧化狀態(tài)的研究表明，自由基可能在肉雞 AS 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Enkvetchakul等，2017)。引文1993)。Maxwell等研究認(rèn)為心肌中乳酸脫氫酶(LDH)和細(xì)胞色素氧化酶的增加、線粒體中Ca 2+的沉積以及超氧化物的增加都是右心室心肌損傷的結(jié)果。利用缺氧成功誘導(dǎo)肉雞AS，發(fā)現(xiàn)AS肉雞心肌線粒體上存在大量H 2 O 2 ，而陰性對照組則很少或沒有H 2 O 2 (Maxwell 、羅伯遜和法夸森引文1996)。肉雞發(fā)生腹水后，心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量過氧化氫，導(dǎo)致心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)AS雞心肌和胸肌線粒體呼吸過程中發(fā)生電子泄漏。表明肉雞細(xì)胞對氧的利用率降低，過氧化氫和ROS含量增加，肉雞腹水發(fā)生率增加(唐等，2017)。引文2002)。此外，有研究觀察到低溫條件下肉雞體內(nèi)和體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中丙二醛(MDA)和ROS的含量增加(Arab等，2015)。引文2006年;潘等人。引文2007)。

　　炎癥影響肉雞腹水綜合征的形成

　　炎癥是肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制中的一個新興概念，大量研究表明炎癥與肺動脈血管重塑密切相關(guān)(Berghausen等，2017)。引文2019)。越來越多的證據(jù)表明血管周圍炎癥在 PAH 和 PVR 的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用。PAH 患者體內(nèi)可檢測到大量細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì)在 PAH 肺血管周圍積聚(Stacher等，2017)。引文2012)。同時，血管和內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可以改變其表型，影響PAH的形成。在一項(xiàng)針對 AS 肉雞的研究中，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞標(biāo)記物在肉雞 CVL 中強(qiáng)烈表達(dá)，并且在血管周圍區(qū)域有由 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的浸潤物+(Hamal 等，2017)。引文2012年;克魯斯等人。引文2012)。丹參酮IIA(TIIA)是一種抗炎、降壓藥物，當(dāng)AS肉雞飼喂添加TIIA的日糧時，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β、NF-κB和p38蛋白等炎性細(xì)胞因子的濃度降低在 AS 肉雞中。這些發(fā)現(xiàn)表明，炎癥因子參與肉雞 AS 的發(fā)病機(jī)制，而丹參酮 IIA 可以保護(hù)肉雞免受 PAH 的侵害(Hu等，2017)。引文2017)。進(jìn)一步研究了肉雞AS與炎癥因子的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，AS肉雞肺動脈中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)的增加，通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路上調(diào)cyclinD1，誘導(dǎo)肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起肺動脈粥樣硬化。重塑和高血壓(Li et al .引文2017)。這些研究表明，免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子可能在 CVL 的發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且它們可能通過與肉雞肺部血管增殖分子和生長因子相互作用來促進(jìn) PLS 的發(fā)生。

　　結(jié)論

　　肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制是由血管收縮、微血栓形成和小肺動脈重塑共同驅(qū)動的。人類和哺乳動物的大量文獻(xiàn)證實(shí)，血管活性因子、ROS、缺氧誘導(dǎo)因子、炎癥因子和表觀遺傳現(xiàn)象的調(diào)節(jié)可能在可能導(dǎo)致肺動脈高壓的機(jī)制的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用(圖2、圖3 ))。所有這些因素都存在于大多數(shù)導(dǎo)致肺壓升高的實(shí)體中，盡管持續(xù)時間在不同程度上對病程有影響。在肉雞AS發(fā)病機(jī)制的探索中，發(fā)現(xiàn)大量肺動脈高壓調(diào)節(jié)通路與人類PAH相同。因此，探討肉雞AS發(fā)病機(jī)制也可為人類PAH的防治提供參考。其中，免疫系統(tǒng)在哺乳動物PAH中的基礎(chǔ)作用越來越受到重視。炎癥、代謝過程甚至腫瘤發(fā)生樣變化已被認(rèn)為是 PAH 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵范例。在肉雞中，免疫系統(tǒng)和炎癥對肉雞 AS 發(fā)病機(jī)制的影響很少研究。進(jìn)一步探討炎癥因子對肉雞AS發(fā)病機(jī)制的特異性調(diào)控可能有助于更深入地了解肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制。它不僅為肉雞AS的潛在發(fā)病機(jī)制提供了更深入的了解，而且為人類肺動脈高壓的治療提供了理論支持。

　　圖 2.肺動脈高壓的血管收縮機(jī)制

　　圖3。肺血管重構(gòu)的機(jī)制

　　來源：雞保姆，作者：默罕默德 沙汗等