H7N9禽流感患者與家屬視頻溝通
復旦專家證實：個別患者達菲治療19天后仍能檢出病毒“核酸”
H7N9現(xiàn)基因突變和耐藥趨勢
成果發(fā)表在頂尖醫(yī)學雜志《柳葉刀》，達菲依然對絕大部分患者有效
抗病毒藥物達菲，一直被視為H7N9病毒的克星。然而，復旦大學上海醫(yī)學院袁正宏研究員團隊的研究證實，個別患者在達菲抗病毒治療19天后，其咽拭子標本仍能檢測出H7N9病毒“核酸”，表明病毒已出現(xiàn)基因突變和耐藥趨勢。昨天，這一成果在線發(fā)表在國際頂尖醫(yī)學雜志《柳葉刀》上，并將對我國衛(wèi)生部門應對新型H7N9耐藥毒株，采取積極有效防控措施，加快新型抗病毒藥物的研發(fā)具有重大指導意義。
中國工程院院士、上海市H7N9禽流感防治專家組組長、微生物學專家聞玉梅教授認為，研究結果說明達菲依然對絕大部分患者有效，一旦確診應盡早治療。研究還提示，在達菲治療前和治療過程中，必須要對病毒載量和耐藥“基因位點”進行密切監(jiān)測，及時調(diào)整治療方案，以提高救治成功率。33例上海H7N9禽流感病例全報告
題記：對未知的恐懼，往往會大于事件本身。
似乎還沒來得及找到足夠答案，H7N9禽流感病毒便 “消失”了，直到這兩天又有地方確診病例。
昨天，最新的研究又顯示，H7N9病毒已出現(xiàn)基因突變。
突變后的病毒，會引起新的“大流行”嗎？人與人之間的傳染，究竟會不會發(fā)生？它導致的死亡率，又為何會如此之高？
依然有疑。甚至就連前一段時間它為何會“突然消失”，至今也依然找不到足夠論據(jù)。
所知的，只有中國131例確診，37例死亡；上海33例確診，14例死亡。
記者歷時近1月，多方求證、詳細調(diào)查上海33例的基本情況，為讀者尋找能夠尋找的信息。
新聞核心
科學家揭示：H7N9耐藥性如何煉成？
復旦大學上海醫(yī)學院專家研究證實，個別患者在達菲抗病毒治療19天后，其咽拭子標本仍能檢測出H7N9病毒“核酸”，表明病毒已出現(xiàn)基因突變和耐藥趨勢。
研究團隊對14例患者開展了病毒載量與病情嚴重程度的相關性分析。結果出乎意料：重癥患者，特別是在后期需要依靠人工肺治療的患者，咽拭子病毒核酸載量在達菲治療過程中，出現(xiàn)持續(xù)陽性、甚至載量進一步升高。個別患者在達菲抗病毒治療19天后，仍在其咽拭子標本中檢測到了H7N9病毒“核酸”。
這個結果是如何產(chǎn)生的？科學家發(fā)現(xiàn)，2例重癥病例在抗病毒治療過程中，體內(nèi)H7N9毒株的神經(jīng)氨酸酶(NA)“292位氨基酸”從R(精氨酸)突變?yōu)镵(賴氨酸)。繼而，研究團隊還發(fā)現(xiàn)更重大結果：病人標本中“292R毒株”出現(xiàn)逐漸被“292K毒株”取代。該結果強烈提示，這一突變毒株的出現(xiàn)，可能與達菲治療效果不佳有關。
“292位氨基酸”的突變，曾出現(xiàn)在季節(jié)性H3N2流感病毒上；此后，研究證明該病毒對達菲耐藥。此次研究團隊的發(fā)現(xiàn)表明：病毒在藥物“壓力”下，會促使患者體內(nèi)病毒產(chǎn)生變異突變，從而導致H7N9禽流感病毒呈現(xiàn)耐藥。
人傳人的可能性
幾乎從曝出的第一刻起，H7N9病毒的表現(xiàn)就抓住了公眾的“軟肋”。
地處上海市閔行區(qū)的復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院，是全國乃至全球H7N9禽流感首次發(fā)現(xiàn)的地點。不過，首例確診病例老李一家，之前甚至其全名、祖籍、有否接觸禽鳥等都沒有任何披露。世界衛(wèi)生組織代表曾指出，該個案值得研究。
時隔一月，作為當時的主治醫(yī)生，五院呼吸科主任揭志軍終于“敞開了大門”。
87歲的老李是山東人，退休前曾在浙江工作，退休后久居閔行，家中好幾位兒子，老伴過世。2月10日左右，他52歲的小兒子李二出現(xiàn)流感癥狀，發(fā)熱咳嗽，在家門口買了點藥，吃了沒效果。隨后到市五醫(yī)院就診，吊了阿奇霉素，還是不見好。2月20日左右，李二在急診室就診時，病情急轉直下，出現(xiàn)昏迷癥狀，最終因重癥肺炎不治身亡。
就在李二發(fā)病的第二周，2月19日，老李與69歲的大兒子李一先后發(fā)病。2月25日，兩人相繼前往市五醫(yī)院急診部就診。一家三口同時患病，癥狀極其相似：發(fā)熱咳嗽咳痰，白細胞不高，LDH(乳酸脫氫酶)、CK(肌酸激酶)兩項指標升高十倍，病情進展極快。醫(yī)生曾反復詢問家人，只記得曾吃過一只“叫花雞”……
就在這樣的“懵懂”間，市五醫(yī)院在搶救過程中，先后邀請市公共衛(wèi)生臨床中心、中山醫(yī)院等處的專家會診。專家從臨床表現(xiàn)懷疑3人可能感染了某種特殊病原體(病毒)，并嘗試依照甲流方案，給患者口服了抗病毒藥物達菲，但初步的檢測結果排除了SARS、甲型H1N1、H5N1禽流感的可能。
此時，李二已因出現(xiàn)多臟器衰竭死亡。而父親老李因為長期老年性慢性支氣管炎，同時有心臟先天性畸形，醫(yī)生始終無法使老李的氧飽和度上升，老人最終因呼吸衰竭于3月4日死亡。而與父親接受相同治療的李一，則在3月13日康復出院。
3月31日，全新的H7N9病毒水落石出，市疾控中心的檢測結果最終揭曉：弟弟李二病毒檢測呈陰性、父親與哥哥皆為陽性。專家認為，弟弟的陰性結果可能與取樣部位、時間等有關，不排除同樣被H7N9感染的可能。
更早之前，后來被媒體廣泛報道的肉販吳亮亮，與其他5例(其中兩例康復)，也均在五院出現(xiàn)。5例死亡，一時間，五院的“怪病”之說蔓延。
但更引人猜忌的，是緊接著的一對夫妻感染病例。
家住上海虹古路的顧馳一家，妻子於晴在3月27日出現(xiàn)低熱，29日妻子前往長寧區(qū)中心醫(yī)院急診就診，但病情依舊沒有緩解，4月1日、2日兩次到華山醫(yī)院就診，被收入急診搶救室，4月3日凌晨搶救無效死亡。
噩運并未因此結束。一直照顧生病妻子的顧馳，4月1日起也開始出現(xiàn)乏力、發(fā)熱的癥狀，在妻子去世后，4月3日、4日顧馳也兩次前往華山醫(yī)院就診，并被轉送至市公共衛(wèi)生臨床中心，但檢測結果一直到4月10日第3次加采了顧馳的下呼吸道分泌物樣本，才最終檢測到他體內(nèi)的H7N9病毒。
顧馳也是第一例明確與H7N9禽流感患者有過密切接觸的病例。這兩起聚集性發(fā)病的病例，引發(fā)了公眾對H7N9病毒是否會人傳人的最大擔憂。
在顧馳的回憶中，妻子生活規(guī)律，每天上菜場，家里愛吃魚，很少吃雞鴨肉，但常去的攤點與活禽攤點臨近。從不去菜場的顧馳，認為自己沒有接觸過任何禽類。但專家在現(xiàn)場調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，這處菜場也是顧馳每天回家的必經(jīng)之路，而且菜場管理稍顯混亂，常有攤販在下班時將蔬菜、活禽擺到路邊售賣，顧馳也很可能因此與禽類有過接觸。
但通過分析，“我們發(fā)現(xiàn)，類似的聚集性發(fā)病病例，存在兩種可能，一種是人傳人，另一種是同時暴露在同一感染源下的同時獲病。”市公共衛(wèi)生臨床中心呼吸科主任盧水華告訴記者，“從病情發(fā)展狀況看，因為H7N9會存在5天左右的潛伏期，所以顧馳的患病時間也有可能與妻子相似，妻子因身體抵抗力弱立即爆發(fā)，他則過了幾天。”而老李一家，也確同時食用過禽類。
更重要的是，通過大范圍對所有與患者有過接觸者的醫(yī)學觀察，確認其他均無因此感染的病例。所以截至目前，專家仍認為未有H7N9病毒可人傳人的直接證據(jù)。
但同樣的研究，也可表述為，目前沒有足夠證據(jù)表明，H7N9不能實現(xiàn)人傳人。
直到發(fā)稿時，顧馳仍在重癥監(jiān)護室搶救中。
中國式菜場
出院已1個多月，老楊至今不相信自己得的是禽流感。
因為否定了人傳人的直接證據(jù)，從禽至人就是獲病的途徑。而醫(yī)學認定需要的禽類接觸史，老楊腦海中反復播映過往細節(jié)，卻沒有一點頭緒。
“的確有鄰居養(yǎng)鴿子，但從沒接觸過；得病前的兩周，家里也沒吃過雞鴨；清明節(jié)前去崇明上墳，也沒接觸過什么鳥啊。”一個個可能，被老楊一一否定。
只是那一場經(jīng)過，不斷在腦中盤旋：3月29日晚睡覺時，65歲的老楊突然覺得全身發(fā)冷，扛了幾天，還是全身無力。4月2日，去醫(yī)院診斷為急性上呼吸道感染，掛了水，但病情并沒有好轉，還開始咳嗽、發(fā)熱，一量，39度。
再去醫(yī)院拍了CT，老楊被診斷為左下肺炎，必須住院治療；4月6日，結果終于確認，是H7N9禽流感感染，并在當天被轉院到市公共衛(wèi)生臨床中心。他的病也正是在這一天開始惡化，被直接送進了重癥監(jiān)護病房……
醫(yī)生曾與老楊和家人反復回憶，認為他在上墳時野外接觸到禽類糞便等可能性較大。而這一猜測，在沒有更多證據(jù)之前，只能成為最終結果。
這樣的經(jīng)歷與感受，是大多數(shù)此次禽流感確診病例患者的共同感覺。
據(jù)記者調(diào)查統(tǒng)計，上海此次33例H7N9患者中，在發(fā)病前兩周內(nèi)，有過如飼養(yǎng)、宰殺、食用禽類等明確禽類接觸史的，不到10例，其中多是家中曾飼養(yǎng)雞鴨等禽類，或有過宰殺的經(jīng)歷。
而人與禽類接觸的經(jīng)歷，正是判斷H7N9如何由禽傳染給人的關鍵因素。
但讓人想不通的是，比如極少接觸家禽的老李一家，后來在他們居住地附近兩個菜市場的活禽中，檢測出了H7N9病毒。還有在市場打工的吳亮亮，家人至今不解，“他只是賣豬肉，旁邊有個禽類攤位，為什么天天接觸的禽類攤主沒得病，卻是他？”
病毒傳染的過程，至今并不清晰。甚至目前多數(shù)患者的禽類接觸史，也有著猜測的成分。
在這過程中，中國式菜市場，成為令研究人員最頭疼的“特殊接觸史”。
74歲的周某，務農(nóng)，無明確接觸史，僅去過菜市場；
67歲的李某，退休工人，沒接觸過活禽，僅去過菜市場；
75歲的馬某，沒吃過雞鴨，僅去過菜市場；
79歲的馬某，從不去菜市場，去公園遛過鳥；
74歲的李某，無明確接觸史，僅去過菜市場；
……
33例病例，除了養(yǎng)雞養(yǎng)鴨的農(nóng)戶，大多數(shù)人否認直接接觸過活禽，不過，“去菜市場”者占了約70%。
這也是目前我國醫(yī)療工作者與國外研究人員的爭議之一。在國外研究人員看來，中國式菜場活禽攤位的完全開放式售賣，地方狹窄，又少有及時清潔，所以凡是去過菜場的，都應算作與禽類有明確接觸史，但這一點在我國還未被完全采納。
“若將發(fā)病前兩周去過菜市場為判斷依據(jù)，那么接觸史明確的人數(shù)就會直接翻番，甚至更多。”盧水華告訴記者。
作為第一作者，盧水華近日參與了市公共衛(wèi)生臨床中心對國內(nèi)111例H7N9確診病例的詳細調(diào)查，文章在線發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，統(tǒng)計了包括去過菜場的明確禽類接觸史病例數(shù)為62例，占總數(shù)的55.9%，發(fā)病的平均潛伏期為5天，“這一比例，與上海的狀況基本一致”。
也是在5月，一支由中國和國際醫(yī)療專家組成的特別工作組，在對上海和其他感染地區(qū)的家禽市場與家禽養(yǎng)殖場現(xiàn)場調(diào)查后認為，人感染的危險性主要來自處理活家禽的菜市場，甚至H7N9病毒本身也可能正是源自菜市場而非家禽養(yǎng)殖場。
問題是，若依此為據(jù)，禽類又如何在不接觸人的條件下，將病毒傳染給人？
盧水華介紹，現(xiàn)有的最新調(diào)查，研究人員曾在上海的菜市場中，在禽類的氣管和羽毛上，都曾發(fā)現(xiàn)H7N9病毒。
“它究竟是如何傳染給人類的，關鍵還要看有沒有呼吸道和氣溶膠傳播 (在空氣中存在的液態(tài)或固態(tài)的懸浮顆粒，一般是近距離傳播)的證據(jù)?？茖W界正在非常謹慎地評估這件事情。”中科院的一位專家日前在討論會上措辭嚴謹?shù)卣f。
5月23日，一支國際研究團隊在美國《科學》雜志網(wǎng)絡版，發(fā)文表述H7N9最新的動物研究成果，顯示H7N9可以通過密切接觸實現(xiàn)有效傳播，而通過空氣飛沫目前只能實現(xiàn)有限傳播。“以10級劃分，H7N9病毒經(jīng)空氣飛沫傳播的風險為2級”。
這一結果，或許對目前有接觸史、以及因去菜市場染病的病例，作出一些解釋。但對那些毫無密切接觸經(jīng)歷的感染者，還無法作出更有效解答。
未知，似乎仍然遠遠多于已知。
致命的基礎性疾病
目前，上海的33例確診病例，14例死亡，15人康復，還有4人仍在搶救中。
從市公共衛(wèi)生臨床中心得到的消息是，死亡人數(shù)可能進一步增加。
H7N9在上海導致的病例死亡率目前已達42%，在全國，這一比例也達27.3%，均遠高于一般季節(jié)性流感，甚至高于SARS的15%左右。
在盧水華們的評估中，患者的病情變化劇烈，病毒對人體造成的損傷巨大，是H7N9的一大特點。約有76.6%的患者在治療期需要入住ICU(重癥監(jiān)護病房)，其中多數(shù)是一入院就必須直接送進加護病房。在治療期間，H7N9病毒造成的最常見并發(fā)癥是嚴重的急性呼吸窘迫綜合征，其次是休克、急性腎損傷等。
但臨床中導致患者死亡的，并不僅僅是H7N9病毒對肺部的感染與并發(fā)癥，患者的基礎性疾病成為造成死亡的一個相當重要的原因。
李某，2月10日就診，2月20日死亡，診斷患者除人感染H7N9外，醫(yī)生了解其本人因生前酗酒，并曾在化工廠上班，肺部損傷；
陳某，4月17日入院，4月29日死亡，診斷患者除人感染H7N9外，本身伴有慢性支氣管炎伴感染、阻塞性肺氣腫、Ⅱ型呼吸衰竭、冠心病、急性冠脈綜合癥，心功能Ⅳ級、4.2級糖尿病、高血壓3級；
周某，4月6日入院，4月11日死亡，診斷患者除人感染H7N9外，本身伴有急性呼吸衰竭、冠心病、心功能Ⅲ級，腎功能不全，血吸蟲肝病；
段某，4月18日入院，4月21日死亡，診斷患者除人感染H7N9外，本身伴有Ⅰ型呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征；
……
實際上，不僅是死亡案例，更多的康復患者也因有多項基礎性疾病，導致治療過程險情不斷。
實驗認為，該類疾病死亡率很高的原因，是病毒促發(fā)免疫炎癥過程導致肺組織及多種器官損傷。
而在統(tǒng)計中，逾70%患者在入院時，伴有一個或多個共存疾病，其中，冠狀動脈粥樣硬化、心臟病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病最為常見。
少有的迅速康復病例，如47歲的張雷，因自身無基礎性疾病，雖然是在發(fā)熱后5天，4月16日方住院治療，但肺部癥狀始終較輕，30日便已順利出院，“其實還能更早，有醫(yī)生在其小便采樣中發(fā)現(xiàn)了H7N9病毒，所以推遲了幾天，實際上，這已是患者身體的主動代謝，不再具有傳染性。”盧水華解釋說。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當患者年齡在65歲以上，并多有基礎性疾病時，死亡幾率會明顯增大。
至今還有一名患者，雖H7N9病毒感染已治愈，但由于本人基礎性疾病過多，始終達不到出院要求，仍在醫(yī)院治療中。
“身體是革命的本錢”，對戰(zhàn)勝H7N9病毒來說，似乎很恰當。
病毒已經(jīng)開始變異
我們對H7N9的了解，正在加深。
上海3月31日確認發(fā)現(xiàn)H7N9病毒，至4月20日感染患者便已不再增加，之后新增死亡患者也僅3例。
從更多的特點考量，此次上海感染H7N9病毒患者年齡分布有自身的特點，67.74%的患者在60歲以上，患者平均年齡高達64.4歲，從4歲至88歲不等。專家分析，這一年齡的分布趨勢與季節(jié)性流感相似，但是與H5N1、H1N1的年齡分布不同。2009年，1461例中國甲型H1N1肺炎住院患者，平均年齡23歲。而H5N1的一個研究數(shù)據(jù)是平均年齡29歲。
對老年患者占主導地位的一個可能性解釋是，退休的人有更多的機會在活動物市場，因此更可能接觸到活家禽。也可能是因為，老年人有著更多并存疾病的風險，即使在相同的暴露條件下，比年輕人更易患病。
盧水華在對18例市公共衛(wèi)生臨床中心治療的患者進行分析后告訴記者：“臨床上，對H7N9病毒患者來說，最致命的是年齡問題與個人基礎性疾病。但若能夠及早介入治療，即使重癥患者也有極大的康復希望。公眾完全不必恐慌。”
比如4月7日進入市公共衛(wèi)生臨床中心治療的沈力，在發(fā)燒16天后才開始使用達菲治療，盡管患者身體條件較好，但至今仍只能帶機存活，病毒對患者肺部的打擊幾乎無法挽回。而在4月9日入院的81歲老人金琴，盡管患有高血壓、腎功能不全等疾病，但由于在發(fā)病后2天便開始抗病毒治療，老人最終順利度過危險期，于4月26日康復出院。
“可以說，使用達菲治療，在發(fā)病后的一周之內(nèi)與一周之外，效果是完全不同的，沈力也可以說是上海第一例宣傳仍然不到位的案例，患者在初期的疏忽造成了后果。”盧水華說。
目前，隨著治療方案的逐漸成熟，治療的介入期也開始不斷后延，為患者帶來生的希望。在發(fā)病后10天才去醫(yī)院就診的林勇，4月9日入院后病情迅速惡化，但在治療方案逐漸精確化后，5月5日順利康復出院，這也是迄今為止就醫(yī)時間最長的康復病例。
另外，在上海的33例確診病例中，一些特殊病例的出現(xiàn)，令人擔憂。
如本文所述的顧馳一例，醫(yī)生在4月2日患者表現(xiàn)出流感癥狀后，便已開始使用達菲，但在4月25日醫(yī)院進行總結時，顧馳的檢查結果仍為陽性。另一例17日入院治療的老段，經(jīng)過一周多的對癥治療，病情依舊毫無緩解，患者同時患有慢性支氣管炎、冠心病等疾病，最終在29日去世。研究人員發(fā)現(xiàn)，前后有3名重癥患者在服藥后并無收效，其中兩名死亡。在后續(xù)研究中，醫(yī)療人員已發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了對達菲等藥物產(chǎn)生耐藥性的問題。
這是一個相當值得重視的狀況，專家認為，盡管存在服用藥物劑量、配方不當導致失敗的可能，但亦有可能個別患者體內(nèi)的H7N9病毒已出現(xiàn)基因突變和耐藥趨勢，變異病毒對部分抗病毒藥物具有抗藥性。
且醫(yī)生通過臨床治療發(fā)現(xiàn)，近一半使用達菲治療的患者，在治療過程中出現(xiàn)了呼吸衰竭。因此，目前流行的達菲能有效治療人類H7N9的結論是可疑的。醫(yī)學界應加強監(jiān)控，及時對目前的治療措施作出必要調(diào)整。
……
我們對H7N9病毒的了解還在繼續(xù)，病毒本身也在不斷發(fā)生著變化。
必然，未來全新突發(fā)傳染病的風險還在繼續(xù)。
必然，唯有“從戰(zhàn)爭中學習戰(zhàn)爭”，才有可能戰(zhàn)而勝之。
加繆在《鼠疫》中寫道：“不要試圖去給鼠疫發(fā)生的情況找出解釋，而是要設法從中取得能夠汲取的東西。”
這，似乎應是我們面向未知的恐懼時，應有的態(tài)度。
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