獸用頭孢類抗菌藥物的特點及其各品種特點

　　頭孢類抗菌藥是一類廣譜半合成抗生素，于20世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床，為目前應(yīng)用最廣的β內(nèi)酰胺類抗生素，母核為頭孢菌素C裂解獲得的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)。

　　頭孢類抗菌藥的作用機制同青霉素類，屬繁殖期殺菌藥。頭孢類抗菌藥具有抗菌作用強、耐青霉素酶、療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素類少等特點。頭孢類抗菌藥根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及腎毒性的不同，將頭孢類抗菌藥分為第1代到第5代。

　　一、頭孢類抗菌藥的作用機制

　　頭孢類抗菌藥的作用機制與青霉素相同，主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分肽聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用。

　　臨床用藥評價公眾號：肽聚糖交叉連結(jié)成環(huán)繞菌體細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使細(xì)菌具有韌性和強度。正常細(xì)菌生長及分裂時，肽聚糖五肽首先在胞質(zhì)中合成，繼之被轉(zhuǎn)運至胞質(zhì)膜外，最后經(jīng)羧肽酶、內(nèi)肽酶、轉(zhuǎn)肽酶作用與肽聚糖交叉連結(jié)。

　　這些酶位于胞質(zhì)膜，亦稱青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，是β內(nèi)酰胺類藥物的作用靶位。由于頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)中β內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺基與肽聚糖五肽相似，頭孢菌素可與PBP共價結(jié)合使其滅活，因此影響了肽聚糖的合成。

　　每種細(xì)菌含不同的PBP，各種PBP在維持細(xì)胞壁完整性中的作用亦不同。不同的頭孢菌素品種與不同菌種的PBP結(jié)合使菌體形成絲狀體、球狀體，最終細(xì)菌溶解破裂死亡。

　　二、頭孢類抗菌藥的耐藥機制

　　(1)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使抗生素水解滅活;(2)抗生素的作用靶位改變;(3)細(xì)胞壁的通透性改變，使藥物不能到達(dá)菌體內(nèi)的靶位。臨床用藥評價公眾號：細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生可為一種或多種機制的聯(lián)合作用。

　　三、頭孢類抗菌藥的分類及特點

　　第四代頭孢類抗菌藥

　　硫酸頭孢喹肟

　　藥理知識及臨床應(yīng)用知識

　　頭孢喹肟是動物專用第四代頭孢菌素抗生素，因其更高的安全穩(wěn)定性，更小的耐藥性以及沒有腎毒性等優(yōu)點，而且硫酸頭孢喹肟兼具速效治療和長效保健兩者合二為一的功效，深的養(yǎng)殖場信賴。今天小編為大家介紹頭孢喹肟的藥物知識，以期為養(yǎng)殖界的有心人提供必備的藥物常識。

　　概述

　　硫酸頭孢喹肟于20世紀(jì)80年代由德國Hoechst公司開發(fā)，1993年在德國上市，目前國內(nèi)該藥物的制劑較少;而且，不同廠家的制劑水平高低，直接導(dǎo)致了在獸藥市場流通的該藥制劑使用效果差異很大。據(jù)我們調(diào)查與研究，現(xiàn)在市場上流通的硫酸頭孢喹肟注射液連符合基本的國家標(biāo)準(zhǔn)要求的就比較少，更別說更高的制劑技術(shù)體現(xiàn)的效果了。

　　抗菌的作用機制

　　硫酸頭孢喹肟具有獨特的雙極性分子結(jié)構(gòu)。它主要表現(xiàn)在其頭孢母核的7位為甲氧亞胺基-5-氨基噻唑取代基，其為抗菌活性的必需基團(tuán)，和第三代頭孢菌素不同的是其母核的3位有一個季銨鹽基團(tuán)，即頭孢喹肟是一個兩性離子，頭孢核帶負(fù)電核，四價季銨離子基團(tuán)帶正電核。

　　硫酸頭孢喹肟的結(jié)構(gòu)決定它具有如下特點：(1)可快速穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜;(2)對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且親合力低(細(xì)菌產(chǎn)生作用于青霉素類和頭孢菌素類的β-內(nèi)酰胺環(huán)而使其藥效降低);(3)與青霉素結(jié)合蛋白(PBPS是藥物作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的靶位點，藥物與其結(jié)合可阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而起到殺菌作用)親合力高;(4)其內(nèi)在抗菌活性強于第三代頭孢菌素。與第三代頭孢相比，四代頭孢的血漿半衰期長，無腎毒性。

　　卓越的藥效學(xué)性質(zhì)

　　通過對硫酸頭孢喹肟進(jìn)行廣泛的微生物敏感性試驗，它主要對幾種常見畜禽病原菌的體外抗菌試驗結(jié)果顯示：硫酸頭孢喹肟對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(MIC)范圍在1～2μg/mL之間，對大腸桿菌的MIC范圍在≤0.031～0.25 μg/mL之間，對鏈球菌(包括無乳和停乳鏈球菌)的MIC范圍在≤0.031～0.125 μg/mL之間，對多殺巴氏桿菌的MIC范圍在≤0.031～0.5 μg/mL之間，對胸膜肺炎放線桿菌的MIC≤0.031 μg/mL。硫酸頭孢喹肟對上述幾種常見畜禽病原菌的抗菌活性較強。

　　國外也有很多關(guān)于頭孢喹肟藥效學(xué)的研究，Guerin-Faudee等研究了頭孢喹肟等抗生素對引起奶牛乳房炎的G+菌、G-菌的抗菌活性，試驗結(jié)果表明：頭孢喹肟對大腸桿菌的MIC范圍在≤0.016～0.25 μg/mL之間，對各種鏈球菌(包括無乳和停乳鏈球菌)的MIC50值為0.03μg/mL，MIC90值為0.25μg/mL，Rose等研究了頭孢喹肟對從牛呼吸系統(tǒng)中分離的107株溶血性巴氏桿菌、117株多殺性巴氏桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示：頭孢喹肟對溶血性巴氏桿菌的MIC50、MIC90值分別為0.03μg/ml和0.06μg/ml，對多殺性巴氏桿菌的MIC50、MIC90值分別為0.03μg/ml和0.5μg/ml。尤其是Thomas等進(jìn)行了頭孢喹肟對馬呼吸系統(tǒng)分離的多種病原菌的抗菌活性、殺菌曲線、抗菌后效應(yīng)(PAE)、抗菌后亞抑菌濃度效應(yīng)(PA-SME)的深入研究，結(jié)果表明，其對鏈球菌、馬腺疫鏈球菌、埃希氏大腸桿菌的MIC范圍分別為：≤0.016-0.125μg/ml、≤0.016-0.25μg/ml、≤0.016-0.25μg/ml。

　　Lalitagauri Deshpande等進(jìn)行了頭孢喹肟、頭孢噻呋對臨床分離的埃希氏大腸桿菌和克雷伯氏桿菌的抗菌活性的對比，結(jié)果顯示：對埃希氏大腸桿菌和克雷伯氏桿菌，頭孢喹肟比頭孢噻呋具有更強大的抗菌活性。國內(nèi)外對頭孢喹肟藥效學(xué)的研究基本一致，結(jié)果表明頭孢喹肟對臨床分離的各種G+菌、G-菌均有較強的抗菌活性。

　　優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)

　　目前，國內(nèi)制劑技術(shù)比較高的硫酸頭孢喹肟注射液，與進(jìn)口同類產(chǎn)品的相對生物等效實驗表明：兩組動物分別頸部肌內(nèi)注射劑量為2mg?kg-1體重的頭孢喹肟注射液，藥代動力學(xué)過程表現(xiàn)為二室開放模型。與進(jìn)口制劑相比較，高制劑技術(shù)的硫酸頭孢喹肟注射液達(dá)峰時間較短，吸收快，實驗結(jié)果表明高制劑技術(shù)硫酸頭孢喹肟注射液與進(jìn)口注射液生物等效。

　　EMEA(歐洲藥品評估中心)報道，頭孢喹肟在牛、馬、豬、羊、狗等各種動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究資料表明，肌內(nèi)注射、皮下注射及乳房灌注時吸收迅速，生物利用度較高。各種動物在肌內(nèi)注射、皮下注射1mg/kg.bw的頭孢喹肟后，達(dá)峰濃度(Cmax)在2.5-3.8μg/ml之間;頭孢喹肟在不同動物體內(nèi)，其生物利用度(F)有所差異，但均高于93.0%。頭孢喹肟為有機酸(PKA在2.51-2.91之間)，其脂溶性較低，因此其在動物體內(nèi)分布并不廣泛，表觀分布容積(Vd)比較低，0.2L/kg.bw左右;另外，頭孢喹肟與血漿蛋白的結(jié)合率也比較低，介于5%-15%之間。有資料表明，在奶牛泌乳期以75mg的劑量乳房灌注給藥后，頭孢喹肟可以快速分布于整個乳房組織，并維持較高的組織濃度;Thomas E等研究表明，在奶牛的干奶期，以150mg的劑量乳房灌注的藥動學(xué)參數(shù)更為合適，可以維持組織濃度在MIC90的15倍左右，當(dāng)以1mg/kg.bw的劑量進(jìn)行肌內(nèi)給藥后，可以在乳房中達(dá)到0.1-0.4μg/ml的藥物濃度。以C14標(biāo)記的研究表明，在各種排泄途徑中只發(fā)現(xiàn)了頭孢喹肟的原形藥物，沒有檢測到其它代謝物，因此其在動物體內(nèi)代謝后，以原形式存在。頭孢喹肟在動物體內(nèi)代謝以后主要經(jīng)腎隨尿排出;另外，約有5%-7%的藥物通過肝臟分泌到膽汁中，隨膽汁排入腸道內(nèi)。此外，灌注給藥時，藥物主要隨乳汁外排。

　　硫酸頭孢喹肟的毒理學(xué)

　　硫酸頭孢喹肟分別進(jìn)行了大鼠和小鼠經(jīng)口急性毒性的研究，結(jié)果表明在實驗期內(nèi)均無異常表現(xiàn)，無臨床中毒癥狀，未見死亡，大體剖檢未見異常。大鼠和小鼠經(jīng)口LD50大于5000mg/kg.bw。

　　用中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)進(jìn)行體內(nèi)微核試驗及體外非常規(guī)DNA合成試驗，結(jié)果均為陰性，表明頭孢喹肟沒有致突變毒性。

　　在大鼠的繁育試驗中，給大鼠口服0，25，250，2500mg/kg.bw的頭孢喹肟后，未發(fā)現(xiàn)頭孢喹肟有繁育毒性。給大鼠按0、25、250、2500mg/kg.bw/日劑量口服頭孢喹肟，兔子按0，0.10，0.32，1.0mg/kg.bw/日的劑量口服，均未發(fā)現(xiàn)頭孢喹肟有潛在致畸毒性。

　　硫酸頭孢喹肟的安全性

　　硫酸頭孢喹肟注射液家兔腿部肌內(nèi)注射局部刺激實驗結(jié)果證實：頭孢喹肟注射液在5倍劑量(高劑量組，10mg/kg)時其注射部位肌肉組織的藥液仍然吸收良好，注射局部亦無充血、水腫、硬結(jié)、變性或壞死等刺激性反應(yīng)現(xiàn)象。因此，頭孢喹肟注射液在推薦劑量下肌肉注射具有較高的安全性。

　　硫酸頭孢喹肟的臨床應(yīng)用

　　頭孢喹肟獸醫(yī)臨床主要應(yīng)用于：(1)巴氏桿菌、副嗜血桿菌、鏈球菌引起的豬、牛呼吸系統(tǒng)感染;(2)奶牛乳房炎;(3)母豬的乳房炎-子宮炎-無乳綜合癥(MMA);(4)敗血癥;(5)皮膚和軟組織感染。中國農(nóng)大對我公司生產(chǎn)的硫酸頭孢喹肟注射液進(jìn)行了臨床藥效試驗，結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液按 2mg/kg.bw和3mg/kg.bw的劑量可有效控制控制豬胸膜肺炎放線菌和多殺性巴氏桿菌感染，降低豬只死亡率，提高存活豬的增重。