淺談獸藥包合技術(shù)的應(yīng)用研究

淺談獸藥包合技術(shù)的應(yīng)用研究
要瑞麗
紐素樂必佳（天津）藥業(yè)集團(tuán)有限公司

　　包合技術(shù)也就是包被技術(shù)，是指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compound）技術(shù)，這種包合物是由主分子（host molecules）和客分子（guest molecules）兩種組分組成，主分子即是包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子（藥物）容納在內(nèi)，形成分子囊（molecular capsules）。

　　1987年C.J.Pederson、D.J.Cram和J.M.Lehn聯(lián)合獲得諾貝爾化學(xué)獎以來，包合技術(shù)越來越被人們熟悉和重視。在歐洲，可包衣的藥物固體制劑主要是西藥，其主要成分是高效、味苦、避光、穩(wěn)定性差、刺激性強(qiáng)的化學(xué)藥。

　　一、包合技術(shù)的優(yōu)勢

　　可提高藥物穩(wěn)定性。一些藥物對光、熱、空氣敏感，包合后可延緩藥物的氧化和水解，達(dá)到提高藥物穩(wěn)定性的目的；

　　液體藥物微粉化。對藥物進(jìn)行包合后可得到包合固體，具有固體的優(yōu)點；

　　防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，如揮發(fā)油的包合物，提高產(chǎn)品質(zhì)量；

　　遮蓋藥物的不良?xì)馕?、口味，改善口感，降低藥物刺激性、毒副作用和增加動物用藥的順?yīng)性；

　　防治配伍變化，屏蔽消化道內(nèi)各種消化酶對藥物分子的各種生化分解，最大限度的保證藥物有限成分充分利用；

　　調(diào)節(jié)釋放速率、實現(xiàn)緩控釋釋放，提高藥物生物利用度；

　　控制藥物的釋放部位，如靶向制劑又稱為靶向給藥系統(tǒng)（targeting drugsystem，TDS），將藥物輸送到病灶的靶點，提高藥效，降低劑量，降低毒副作用，提高藥物的安全性、有效性和可靠性。

　　此外，口服緩 (控 )釋制劑能夠降低血藥濃度波動，減少給藥次數(shù)，提高療效，降低不良反應(yīng)，而且使用方便，因此，越來越受到人們的廣泛關(guān)注。

　　二、常用的包合材料及方法

　　  （一）材料

　　常用的包合材料有環(huán)糊精、纖維素、甘露醇、乳糖、蔗糖、蛋白質(zhì)、核酸及薄膜衣材料等，其中的薄膜衣材料分為胃溶型、腸溶型和水不溶型，胃溶型薄膜衣材料有羥丙基甲基纖維素（HPMC）、.羥丙基纖維素（HPC）、丙烯酸樹脂胃溶性（E，IV）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；
腸溶型則在胃中保持完整而在腸道內(nèi)崩解或溶解，有鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）、苯乙烯馬來酸共聚物（StyMA）、丙稀酸樹脂腸溶性（L、S，I、II、III）和蟲膠；

　　水不溶型有乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素、和丙稀酸樹脂。不溶性（RL、RS）；輔助物料如增塑劑可降低聚合物分子間的作用力，提高衣層柔韌性，增加其抗撞擊強(qiáng)度。

　　水溶性增塑劑如丙二醇、甘油、PEG。脂溶性增塑劑如檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙?；视退狨サ?。遮光劑如二氧化鈦。溶解包和材料溶劑有水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇或混合溶劑。比如，乙基纖維素(EC)是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，在藥劑中有多種用途，如：可用作黏合劑、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制備多種類型的骨架型緩釋制劑，用作混合材料膜制備包衣緩釋制劑，用作包囊輔料制備緩釋微囊，還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體等。近年來人們對EC緩釋制劑進(jìn)行了較深入的研究，均獲得了令人滿意的緩控釋效果。

　　(二)常用的包合技術(shù)方法

　　常用的包合技術(shù)方法有飽和水溶液法、研磨法、超聲波法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、液-液或汽-液法。

　　飽和水溶液法適合于易溶于水的藥物和包合材料。藥物為油時，包合材料藥物為6:1，包合時間30分鐘以上飽和效果最佳；

　　研磨法是工業(yè)生產(chǎn)中常用的膠體磨，包合材料加2~5倍水研勻后加入藥物制成糊狀，低溫干燥，洗滌，再干燥即得包合體；

　　超聲波法是將包合材料和藥物在超聲波沖擊力下混合析出沉淀，洗滌，干燥后即得穩(wěn)定的包合物；

　　冷凍干燥法適用于受熱過程中易分解且易溶于水的藥物；

　　噴霧干燥法適用于遇熱較穩(wěn)定、難溶性或疏水性藥物。包合物驗證的方法有X-射線衍射法、紅外光譜法、核磁共振譜法、熒光光譜法、圓
　　二色譜法、熱分析法、薄層色譜法和紫外分光光度計。

　　三、常見包合技術(shù)的應(yīng)用研究

　?。ㄒ唬}酸多西環(huán)素包合技術(shù)

　　理化性質(zhì)及藥理特點  鹽酸多西環(huán)素為四環(huán)素類抗生素，別名為鹽酸強(qiáng)力霉素，性狀為淡黃色至黃色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦，在水中易溶，主要用于治療豬革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌引起的大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病以及支原體引起的呼吸道疾病。內(nèi)服吸收迅速，受食物影響較小，生物利用度高，在犢牛中的生物利用度為70%。有效血藥濃度維持時間長，對組織滲透力強(qiáng)，分布廣泛，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。蛋白結(jié)合率高，牛和豬均為93%，部分在腸內(nèi)以螯合的形式滅活，腎排泄僅約25%，膽汁排泄少于5%，半衰期長，在四環(huán)素類抗生素中毒性最小。
鹽酸多西環(huán)素包合物的研究應(yīng)用  將鹽酸多西環(huán)素溶于水，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）溶于乙醇，鹽酸多西環(huán)素溶液從噴霧干燥器的底部噴出，HPMCP溶液從噴霧干燥器頂端噴出，形成霧滴分散于熱氣流中，霧滴直徑為10微米左右，由于比表面積大因此干燥時間為10秒左右，形成的包合物在噴霧干燥器的底部回收，物料被氣流帶出部分采用旋風(fēng)分離器回收。形成的包合物可以加載體后直接分裝，也可以制成顆粒后再包裝。鹽酸多西環(huán)素通過HPMCP包合后掩蓋本身苦味，控制藥物的釋放部位是腸道，在腸道堿性條件下直達(dá)病灶而迅速發(fā)揮作用，而在胃中不易破壞和釋放。

　　包被后具備蔽光、蔽色、增厚或美觀等優(yōu)點，一些固體成分常被加入到包衣溶液或分散液中，二氧化鈦、滑石粉以及一些色素是應(yīng)用較多的固態(tài)物質(zhì)。某些固體粒子有時能與聚合物形成類似于物理交聯(lián)點的結(jié)構(gòu)，分散薄膜內(nèi)應(yīng)力，有助于提高薄膜的機(jī)械強(qiáng)度。載體可以選擇無水葡萄糖、乳糖、甘露醇等等，增加藥物甜感改善口感增加沙粒感，增加常規(guī)用藥的生物利用度，促進(jìn)規(guī)?；B(yǎng)殖場仔豬和病豬的采食量，增加畜類用藥的順應(yīng)性，促使機(jī)體快速恢復(fù)，杜絕常規(guī)用藥帶來的反胃、嘔吐、影響采食量以及減少藥物對胃刺激性等種種現(xiàn)象，從而解決了藥物本身味苦和藥效不易發(fā)揮的難題。

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　　理化性質(zhì)及藥理特點   替米考星為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，性狀為白色至類白色粉末，在水中不溶，主要用于防治家畜由胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體等感染引起的肺炎。內(nèi)服或皮下注射后吸收快，特點是組織穿透力強(qiáng)，分布容積大（大于2升/千克）。肺和乳中濃度高，半衰期可達(dá)1~2天，有效血藥濃度維持時間長，對眼睛有刺激性，可引起過敏反應(yīng)，避免直接接觸。

　　替米考星包合物的研究應(yīng)用   由于替米考星不溶于水，對眼睛有刺激性和不應(yīng)直接接觸等不足，制備替米考星顆粒時在原料中加入乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（FMC）超級崩解劑、淀粉等混合均勻，再并將麥芽糖溶于水后噴灑濕法一步制粒，此外，還可以在顆粒外進(jìn)行二次噴涂誘食劑或各種口味食用香精，65℃±2℃干燥3小時,16目篩整粒，分裝即得替米考星顆粒。在包衣液中加入的可溶性成分和增塑劑、表面活性劑、致孔劑等降低薄膜衣的抗張強(qiáng)度但增加膜的伸長率，減小楊氏模量和玻璃化溫度，有效地降低了內(nèi)應(yīng)力。所以總效應(yīng)是降低了衣膜裂紋的發(fā)生率。

　　可溶性成分的效果與其種類和用量有關(guān)。在乙基纖維素溶液中加入親水性表面活性劑或疏水性表面活性劑，均降低膜的抗張強(qiáng)度和增加拉伸率。隨著表面活性劑用量的增加，抗張力隨之減小，伸長率逐漸增加。表面活性劑或增塑劑降低裂紋發(fā)生率的基本機(jī)理是小分子可溶性成分插入聚合物分子鏈間，增加其柔性和運(yùn)動性，從而增加包合物包被的全面性和均勻性。雙重包合后解決了藥物對眼睛的刺激性， FMC攜帶藥物進(jìn)入家畜機(jī)體迅速崩解釋放，使藥效充分發(fā)揮提高生物利用度，增加了藥物和機(jī)體親和力，兩次包合使藥物全面包被，麥芽糖和乳糖改善了藥物口感增加了家畜采食量和順應(yīng)性。

　　（三）鹽酸林可霉素包合技術(shù)

　　理化性質(zhì)及藥理特點   鹽酸林可霉素為林可胺類抗生素，其性狀為白色結(jié)晶性粉末，有微臭或特殊臭、味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，主要用于治療革蘭氏陽性菌和支原體感染。用作飼料添加劑時，可促進(jìn)育肥豬生長，提高飼料利用率。動物內(nèi)服吸收迅速但不完全，豬內(nèi)服的生物利用度為20%~50%，大多數(shù)動物內(nèi)服1小時達(dá)峰濃度。肌內(nèi)注射吸收較慢，2~4小時達(dá)峰濃度。本品有較大的表觀分布容積，動物的范圍為1~1.3升/千克，廣泛分布到各種體液、組織（包括骨骼），其中以肝、腎得濃度最高，組織藥物濃度比血清高數(shù)倍。

　　鹽酸林可霉素包合物的研究應(yīng)用   鹽酸林可霉素味苦有特殊臭，在水中易溶，可促進(jìn)育肥豬生長，提高飼料利用率,因此可用胃溶型薄膜衣材料羥丙基甲基纖維素（HPMC）進(jìn)行包被，將HPMC溶于冷水中形成澄清的膠體溶液，二者用淀粉進(jìn)行一步制粒，此外,還可以在顆粒外進(jìn)行二次噴涂誘食劑或各種畜用奶香，60℃±5℃干燥3小時,16目篩整粒，分裝即得。

　　四、未來研究與展望

　　關(guān)于通過包合技術(shù)來改變藥物不良性質(zhì)的報道很多，但真正進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)的包合物品種卻不多，這主要與藥物的包合率不高以及包合率雖高，但包合物不穩(wěn)定等因素有關(guān)。由于藥物和包合物的性質(zhì)、疏水性和非疏水性的差異、中藥提取組分多以及新型超分子主體的研究尚未研究全面，因此包合技術(shù)仍處于前期研究和基礎(chǔ)研究階段，隨著新獸藥新領(lǐng)域新產(chǎn)品和規(guī)?；B(yǎng)殖場的需求以及農(nóng)業(yè)科技發(fā)展，包合技術(shù)包合產(chǎn)品的研究領(lǐng)域和市場開拓將計日可待并具有更強(qiáng)大的推廣力。

　　作者簡介：要瑞麗，女，（1975.12），畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)，本科，長期從事人藥、獸藥的研究和開發(fā)，電子信箱：ycbyrl@163.com