替米考星的作用機(jī)制和臨床高效運(yùn)用

　　獸藥的高效與安全使用，一直是獸藥使用者共同追求的目標(biāo)。要想用好獸藥、把獸藥的價(jià)值充分發(fā)揮出來，同時(shí)把藥物的副作用降到最低，那么了解藥物的基本作用機(jī)理，以及藥物的有效運(yùn)用技術(shù)，是開啟這一美好用藥之旅的基礎(chǔ)。今天，就讓我們來了解一下最常用的抗支原體藥，替米考星的作用機(jī)制和臨床高效運(yùn)用技術(shù)。

　　替米考星（Tilmicosin）是以泰樂菌素的一種水解產(chǎn)物為前體半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素。它是在21世紀(jì)80年代，由英國 Elanco動物保健品公司首先開發(fā)成功，并在國外部分國家上市。在我國，美國禮來公司有用于豬的替米考星預(yù)混劑產(chǎn)品在銷售，目前我國農(nóng)業(yè)部已批準(zhǔn)某些獸藥廠生產(chǎn)替米考星原料、預(yù)混劑、溶液劑和注射液。

　　替米考星具有很強(qiáng)的抗菌作用，藥代動力學(xué)特征優(yōu)良，同時(shí)還能提高動物體的免疫力，另外，最新研究顯示，替米考星個(gè)別豬病防治上，還具有抗病毒作用。而且與臨床常用的其它抗生素之間無交叉抗藥，在多種動物疾病的臨床治療上都取得了顯著的效果。與泰樂菌素相比，其用藥量少、作用持久、副作用小、體內(nèi)殘留低、安全無毒，是一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效的畜禽常用抗菌和促生長新型獸藥，在當(dāng)前動物疾病復(fù)雜化、非典型化的狀態(tài)下，為臨床用藥帶來了新的思路和方法。因此，替米考星在未來畜禽疾病的控制中將發(fā)揮更重要的作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

　　一、作用機(jī)理

　　（一）抑制細(xì)菌蛋白合成

　　替米考星是半合成的畜禽專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，環(huán)上的羥基與糖或取代糖以甙鍵的方式連接，大環(huán)張力較少，因而性質(zhì)穩(wěn)定。替米考星主要通過抑制細(xì)菌的蛋白合成起到抗菌作用，其與50S核糖體亞單位可逆性的結(jié)合，抑制移位酶的活性，影響核糖體的位移過程，阻礙肽 鏈的延長和蛋白質(zhì)的合成，為生長期抑菌劑。替米考星是目前最為安全的抗生素之一，其毒性較小的部分原因是其不與哺乳動物的80S核糖體結(jié)合。

　　（二）促進(jìn)機(jī)體的防御功能

　　替米考星具有協(xié)同巨噬細(xì)胞產(chǎn)生殺菌作用。在正常狀態(tài)時(shí)，存在于肺泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞能將集聚在感染部位的細(xì)菌、支原體等吞入后，利用自身的消化酶將吞入的病原體殺滅，然后從被殺死的菌體內(nèi)釋放所謂的抗原免疫成分，在淋巴細(xì)胞內(nèi)傳遞信息，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生。但實(shí)際上，被吞入巨噬細(xì)胞內(nèi)的病菌有部分未能被殺滅，而投給替米考星后，則能協(xié)同巨噬細(xì)胞消化酶殺滅病原菌。研究還證實(shí)，豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）和豬圓環(huán)病毒Ⅱ型（PCV2）兩種病毒同時(shí)感染時(shí)引起豬體內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量的減少，同時(shí)降低其免疫功能，而此時(shí)投給替米考星，則能協(xié)助巨噬細(xì)胞使其免疫功能接近正常。替米考星還能抑制中性粒細(xì)胞的壞死，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，防止炎癥加劇。此外，替米考星還可能作為免疫介質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而促進(jìn)機(jī)體防御功能。

　　二、抗菌活性

　　替米考星有很強(qiáng)的抗菌活性，且抗菌譜廣，對所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、支原體、螺旋體等均有抑制作用。主要用來治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物因敏感菌引起的感染疾病，尤其是治療畜禽呼吸道感染效果更為明顯。對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的活性。

　　有研究表明，替米考星對畜禽常見的18種病原菌總體抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素V，尤其是對李氏桿菌、 禽巴氏桿菌、 豬丹毒桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、支氣管炎博德特氏菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、副溶血嗜血桿菌、雞敗血支原體等高度敏感，具有比頭孢唑林鈉更強(qiáng)的抑菌活性，但對部分腸道致病菌如大腸桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌等表現(xiàn)為中敏或抗藥，抑菌效果與頭孢唑林鈉相當(dāng)或較差。有研究表明，其對奶牛乳房炎常見的 8 種病原菌（金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、大腸埃希氏菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、諾卡氏菌）均有一定的抑菌作用，尤其是對G+ 菌具有很強(qiáng)的抑菌效果，總體 抑菌效果優(yōu)于先鋒霉素 V。其對奶牛乳房炎的各類致病菌的體外抗菌活性亦優(yōu)于泰樂菌素。

　　三、臨床應(yīng)用

　　替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎（胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌等感染），家禽支原體、霉形體病和泌乳動物乳房炎等。

　　（一）在豬的臨床應(yīng)用

　　替米考星在豬肺炎的應(yīng)用一般是通過拌料給藥進(jìn)行預(yù)防和治療。有研究表明，用替米考星預(yù)防豬自然感染性肺炎，按 200～400 mg/kg飼料的濃度拌料，連用15 d 時(shí)肺炎發(fā)病率及其嚴(yán)重程度顯著降低，能對細(xì)菌性肺炎起到良好的預(yù)防作用，同時(shí)也可預(yù)防和治療豬霉形體肺炎。以100～200 mg/kg飼料的濃度拌料給藥，對豬胸膜肺炎放線桿菌引起的胸膜肺炎有顯著的預(yù)防效果，并有提高日增重的效果。

　　有研究者通過部分清群、早期斷奶配合替米考星治療，在一些豬場成功地清除了豬胸傳染性胸膜炎（PCP）和豬繁殖與呼吸綜合征（PRRS）。另有研究者認(rèn)為，替米考星具有抗病毒作用，用其來控制與豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）感染相關(guān)的豬呼吸道綜合征（PRDC），取得良好效果。

　　研究表明，豬肺炎支原體是引發(fā)豬呼吸道綜合征（PRDC）的主要病原，其除了對機(jī)體本身直接的損害作用外，還能增強(qiáng)PRRSV的感染。另外，豬肺炎支原體會降低豬的免疫功能，在肺炎支原體感染豬體的初期投給替米考星，可有效殺滅肺炎支原體，阻止其在纖毛上的附著與增殖，獲得良好的早期治療效果。

　　再者，在生產(chǎn)中接種肺炎支原體疫苗至產(chǎn)生免疫效果需要3周的時(shí)間，這期間肺炎支原體仍可能侵襲、損害機(jī)體，此時(shí)可以投給替米考星或泰樂菌素制劑作為過渡。利用藥物與疫苗的巧妙結(jié)合，可能是今后控制豬肺炎支原體的重要措施。

　　臨床上建議對豬飲水給藥以 200 mg/kg 連飲 5 d ;拌料以 100 ～ 200 mg/kg 飼料 及200～400 mg/kg飼料的濃度進(jìn)行預(yù)防，連喂 21 d。

　　（二）在家禽的臨床應(yīng)用

　　替米考星飲水給藥對雛雞除具有增重作用外，還具有抗感染，降低發(fā)病率，減少病理損害，提高成活率的作用，預(yù)防呼吸道疾病的效果明顯優(yōu)于泰樂菌素。

　　替米考星飲水給藥還對預(yù)防禽巴氏桿菌感染具有明顯的效果，進(jìn)入雞體內(nèi)后對巴氏桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用。

　　此外，替米考星對家禽霉形體具有較強(qiáng)的抗菌活性，已用于治療家禽霉形體病并取得較好的效果。同時(shí)，其能有效地降低人工誘發(fā)雞毒支原體和大腸桿菌混合感染的氣囊損傷度，提高飼料轉(zhuǎn)化率。

　　臨床上建議用于預(yù)防雞呼吸系統(tǒng)疾病感染，采用連續(xù)飲水給藥，使用劑量以大于或等于 200 mg/L，連續(xù)使用 3 ～ 5 d 為宜。按 100 ～ 200 mg/L 飲水給藥連用 5 d 可預(yù)防和治療霉形體病。另外，治療實(shí)驗(yàn)性雞敗血支原體病以 100 mg/L、 200 mg/L 和 300 mg/L 飲水給藥具有良好的預(yù)防和治療效果。

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　　替米考星注射液能有效治療牛由多殺性巴氏桿菌和溶血性巴氏桿菌Ⅰ型及支原體感 染引起的呼吸道疾病，治療效果優(yōu)于氨芐西林鈉注射劑。在肉牛應(yīng)用中， 替米考星以 10 mg/kg、20 mg/kg 和 30mg/kg 單 次劑量經(jīng)皮下注射治療巴氏桿菌性犢牛肺炎時(shí)均可顯著降低病牛體溫，減 輕臨床癥狀程度和肺部組織的病變程 度，同時(shí)，牛肺組織中巴氏桿菌的檢 出數(shù)量和病牛死亡率也顯著下降。

　　有對比研究發(fā)現(xiàn)，長效土霉素（20 mg/ kg）和 替 米 考 星（10 mg/kg）對 肉 牛 肺炎進(jìn)行預(yù)防時(shí)，均能顯著降低肺炎和其他疾病的發(fā)病率和死亡率，替米 考星在增重、減輕癥狀等效果方面明 顯優(yōu)于長效土霉素。臨床上建議采用 10 mg/kg 體重皮下注射，次 /3 d 1（每 天注射不超過 25 mg/kg 體重）。

　　在奶牛的應(yīng)用研究中，皮下注射 替米考星治療泌乳期奶牛金黃色葡萄球菌性乳房炎，能顯著降低牛奶中細(xì) 菌數(shù)量和體細(xì)胞數(shù)量。在奶牛干乳期 內(nèi)皮下注射 10 mg/kg 或乳房內(nèi)灌注 300 mg/ 次，能較好地減輕癥狀和抑 制致病菌的生長繁殖而起到控制作用。

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　　替米考星還可用于綿羊、山羊的細(xì)菌及霉形體感染。懷孕母羊產(chǎn)仔前使用替米考星，可減少乳腺炎和提高羊羔斷奶前體重。此外，還可用于治療羊細(xì)菌性呼吸道病，建議使用量為 10 mg/kg 體重。

　　用替米考星以 10 mg/kg 體 重 皮 下注射治療兔多殺性巴氏桿菌病及呼 吸道疾病可明顯減少臨床癥狀，降低死亡率。

　　四、不良反應(yīng)

　　該藥較為安全，無致癌、致畸和 胚胎毒性，但有可能產(chǎn)生心臟毒性和腎臟毒性。有報(bào)道奶牛靜注替米考星后 出現(xiàn)急性心臟毒性，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、心動過速、頸靜脈搏動、呼吸過度及 虛脫，但 30 min 內(nèi)臨床表現(xiàn)正常，此外，注射部位出現(xiàn)腫脹。

　　也有替米考星應(yīng)用于犬出現(xiàn)上述心血管反應(yīng)的報(bào) 道。另有報(bào)道豬肌注 5% 替米考星注射 液，采用 10 mg/kg 體重，即出現(xiàn)呼吸 急促、嘔吐和驚厥等中毒癥狀，但不至于引起死亡;采用 15 mg/kg 體重肌注， 危急病例很快死亡，對一般病例采用 20 mg/kg 體重，15 min 內(nèi)可造成死亡，死亡率高達(dá) 80%。但替米考星對上述出現(xiàn)不良反應(yīng)的牛心血管的損傷及毒性作用主要是由于使用劑量大大高于治療量，或心血管、腎功能本身已損傷，或給藥方式是靜脈注射而非規(guī)定的皮下注射 ;上述出現(xiàn)不良反應(yīng)的豬則是因?yàn)檫x用了不宜用于豬的劑型——注射劑。

　　替米考星主要經(jīng)消化道排泄，加上用量少，用藥次數(shù)少，藥物毒副作用一般不明顯，動物完全可以耐受。

　　五、用藥注意事項(xiàng)

　　（一）替米考星注射劑

　　需慎 用于除牛以外的動物，且牛不能用于靜脈注射。20月齡或更大齡乳牛不能用，以免乳中殘留。肉犢牛、1月齡以下犢牛或完全喂奶的犢牛不能使用，這些牛使用后組織殘留可保持到休藥期后 ;避免皮膚接觸，皮膚接觸可引起刺激和過敏。懷孕動物和繁殖動物 使用安全性還未確定。牛和反芻前犢牛休藥期為宰前28d。有研究指出，若泌乳期奶牛乳房灌注給藥，棄奶期應(yīng)至少82d以上。

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　　豬飼料中不得含有皂粘土（即皂土，作預(yù)混劑 或補(bǔ)充劑）。使用替米考星預(yù)混劑的豬在最后一次使用藥物后至少7d才可屠宰。

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　　產(chǎn)蛋雞禁用。使用替米考星飲水劑的豬在最后一次使用藥物后至少7d才可屠宰。雞10d后才可屠宰。

　　此外，應(yīng)注意替米考星與其他藥物之間的相互作用，在豬體使用替米考星的同時(shí)使用腎上腺素會引起豬死亡率上升，應(yīng)該避免同時(shí)使用這兩種藥物。