農(nóng)業(yè)部：《關(guān)于新獸藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作的公告（征求意見稿）》

　　為加強(qiáng)新獸藥注冊(cè)管理，確保新獸藥安全、有效、質(zhì)量可控，根據(jù)《獸藥管理?xiàng)l例》規(guī)定，我部組織擬定了《關(guān)于新獸藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作的公告（征求意見稿）》（附后）。請(qǐng)組織認(rèn)真研究，提出修改意見，并于2015年7月10日前將書面意見反饋我部獸醫(yī)局，同時(shí)發(fā)送電子版。

　　聯(lián) 系 人：谷 紅

　　聯(lián)系電話：010-59192829，59191652（傳真）

　　電子郵箱：syjyzyxc＠agri.gov.cn

　　農(nóng)業(yè)部辦公廳

　　2015年6月9日

　　《關(guān)于新獸藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作的公告（征求意見稿）》

　　為加強(qiáng)新獸藥注冊(cè)管理，防止申報(bào)資料不實(shí)、有意造假的行為，確保新獸藥質(zhì)量安全，根據(jù)《獸藥管理?xiàng)l例》規(guī)定，現(xiàn)就新獸藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的有關(guān)事項(xiàng)公告如下。

　　一、新獸藥注冊(cè)審查過程中發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，應(yīng)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)核查。

　?。ㄒ唬┘夹g(shù)審查過程中發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料前后不一致的；

　?。ǘ┥陥?bào)資料不可信，懷疑提供虛假記錄、虛假報(bào)告、編造試驗(yàn)數(shù)據(jù)的；

　　（三）申報(bào)資料與其他申請(qǐng)人資料雷同的；

　?。ㄋ模┮蛸Y料不可信等問題退審后再次申報(bào)的；

　　（五）懷疑提供虛假樣品的；

　?。?fù)核檢驗(yàn)無法重復(fù)或檢驗(yàn)結(jié)果明顯不同于申報(bào)單位自檢結(jié)果的；

　?。ㄆ撸┥暾?qǐng)人在獸藥注冊(cè)或其他獸藥行政許可申辦中提供虛假資料、虛假樣品的；

　?。ò耍┥暾?qǐng)事項(xiàng)辦理過程中收到舉報(bào)的；

　?。ň牛┰u(píng)審專家會(huì)議討論認(rèn)為需要核查的；

　?。ㄊ┘夹g(shù)審查部門認(rèn)為的其他需要核查的情形。

　　二、農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心組織實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)核查工作，必要時(shí)，可指定申報(bào)單位所在地省級(jí)獸醫(yī)主管部門開展現(xiàn)場(chǎng)核查。現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，檢查人員不得少于2人。

　　三、實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢查單位應(yīng)當(dāng)至少提前3個(gè)工作日以書面形式告知檢查對(duì)象，要求檢查對(duì)象準(zhǔn)備有關(guān)文件和資料，要求在場(chǎng)配合檢查。有顯著證據(jù)證明提前告知檢查單位可能影響檢查效果的情況下，經(jīng)檢查單位負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，可以不提前告知，實(shí)施突擊檢查。

　　四、實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢查人員可以對(duì)檢查對(duì)象的研究、試驗(yàn)、管理場(chǎng)所進(jìn)行查看，并檢查有關(guān)研究、試驗(yàn)、工作記錄等文件和資料。必要時(shí)，檢查人員可以對(duì)有關(guān)文件、資料進(jìn)行復(fù)制、記錄、錄音、錄像、照相。

　　五、現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題涉及合作研究、委托研究等單位和個(gè)人的，檢查人員可以在檢查事項(xiàng)范圍內(nèi)一并實(shí)施檢查，并要求其提供情況說明和原始試驗(yàn)資料等有關(guān)文件和資料。

　　前款規(guī)定的有關(guān)單位和個(gè)人應(yīng)當(dāng)配合檢查，保證提供的有關(guān)文件和資料真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)，不得拒絕、阻礙和隱瞞。

　　六、檢查人員可以采取詢問的方式，要求檢查對(duì)象及相關(guān)人員對(duì)與檢查工作有關(guān)的事項(xiàng)作出說明，制作詢問筆錄并由被詢問人簽名確認(rèn)。

　　七、現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，檢查人員應(yīng)當(dāng)按照要求制作檢查工作報(bào)告。對(duì)發(fā)現(xiàn)存在弄虛作假等嚴(yán)重違規(guī)行為的，農(nóng)業(yè)部獸藥審評(píng)中心應(yīng)將現(xiàn)場(chǎng)檢查取得的全部材料報(bào)告農(nóng)業(yè)部，由農(nóng)業(yè)部依照《獸藥管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行后續(xù)處理。

　　八、本公告自公布之日起執(zhí)行。

　　附件：1.獸藥注冊(cè)研究現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判斷原則

　　2.獸用化學(xué)藥品（含中藥）研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)

　　3.獸藥研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求

　　附件1

　　獸藥注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則

　　為保證獸藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查質(zhì)量，根據(jù)《獸藥注冊(cè)辦法》《新獸藥研制管理辦法》制定本要點(diǎn)。本要點(diǎn)從臨床前研究、中試生產(chǎn)、臨床研究等不同階段在機(jī)構(gòu)、人員、設(shè)施、設(shè)備、材料、記錄、檔案等方面列舉了相應(yīng)的核查項(xiàng)目，旨在提示現(xiàn)場(chǎng)核查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。請(qǐng)結(jié)合核查結(jié)果并依據(jù)判定原則，對(duì)獸藥注冊(cè)申請(qǐng)的研制和批量試制情況進(jìn)行綜合評(píng)定。

　　一、獸藥注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)

　　（一）臨床前研究

　　1．研究基本條件

　　研究機(jī)構(gòu)：具有合法的研究資質(zhì)，其證明性文件是否與原件一樣。

　　研究人員：研制人員是否從事過該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資料的記載一致。研究人員是否具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和背景。

　　研究條件：是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)施（含實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）、設(shè)備和儀器。開展獸用生物制品研發(fā)的，其生物安全條件是否符合要求。研究期間計(jì)量儀器是否通過檢定，主要儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否有使用記錄，以及與研究工作的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

　　研究記錄與檔案管理：研究記錄是否完整、清晰、規(guī)范，是否包含試驗(yàn)方案、主要原輔材料的來源與標(biāo)準(zhǔn)，研究報(bào)告是否包括材料與方法、試驗(yàn)過程和結(jié)果、討論與原因分析、結(jié)論等具體內(nèi)容。試驗(yàn)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)起止時(shí)間、地點(diǎn)、人員簽名等是否與申報(bào)資料一致。試驗(yàn)記錄和研究檔案是否按所述地點(diǎn)存放。

　　制度建立與管理：是否建立有相關(guān)的生物安全管理、實(shí)驗(yàn)室管理、病原微生物、危險(xiǎn)品及易制毒的管理、試驗(yàn)記錄及歸檔管理等制度，是否按制度執(zhí)行。

　　2．質(zhì)量研究

　　生物制品生產(chǎn)、檢驗(yàn)用菌毒蟲種是否有合法來源，如為自己分離，是否有詳細(xì)完整的分離鑒定研究報(bào)告和試驗(yàn)記錄。所制備的生產(chǎn)、檢驗(yàn)用菌毒蟲種基礎(chǔ)種子批的庫存情況是否與其制備鑒定記錄和鑒定報(bào)告相符，與申報(bào)資料一致。

　　是否有細(xì)胞、血清等主要原輔材料的研究報(bào)告和試驗(yàn)記錄。所制備的基礎(chǔ)細(xì)胞庫的庫存情況是否與其制備鑒定記錄和鑒定報(bào)告相符，與申報(bào)資料一致。

　　用于質(zhì)量研究的樣品制備、檢驗(yàn)等與質(zhì)量研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)。

　　外購原料藥是否具有合法來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品、抗原與血清等是否具有合法來源，如為自制，是否有完整的標(biāo)化記錄。所制備的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品等的庫存情況是否與其制備、標(biāo)定記錄和檢測(cè)報(bào)告相符，與申報(bào)資料一致。

　　質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。

　　質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC、ELISA、DNA測(cè)序、內(nèi)切酶圖譜、電泳等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間）；各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

　　質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。

　　穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。

　　3．委托研究

　　申請(qǐng)人委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案、結(jié)果等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可將現(xiàn)場(chǎng)核查延伸至被委托機(jī)構(gòu)，以確證其研究條件和研究情況。

　　4．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及其場(chǎng)所

　　是否具有實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的確切購入憑證。

　　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購入時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

　　購入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

　　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)物的資質(zhì)證明及動(dòng)物飼養(yǎng)繁殖的記錄。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所是否能滿足試驗(yàn)規(guī)模、條件和要求以及生物安全要求。

　　5．原始記錄

　　各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始記錄是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可追溯，是否與申報(bào)資料一致。

　　原始記錄中的實(shí)驗(yàn)單位、實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、人員、日期、數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等是否與申報(bào)資料一致。

　　原始資料中供試品、對(duì)照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。

　　原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報(bào)資料一致。

　　組織病理切片、病理報(bào)告及病理試驗(yàn)記錄是否保存完整并與申報(bào)資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。

　　生物制品生產(chǎn)檢驗(yàn)用菌毒蟲種分離鑒定記錄、試驗(yàn)記錄是否完整并歸檔。

　　（二）工藝研究及中間試制

　　生產(chǎn)條件 樣品試制現(xiàn)場(chǎng)是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。生產(chǎn)和檢驗(yàn)等情況是否符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配。

　　原料藥、菌（毒、蟲）種、原輔材料等樣品試制所需的原輔料、菌（毒、蟲）種、細(xì)胞、中藥材及提取物、直接接觸獸藥的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。原輔材料是否有內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及自檢報(bào)告書，購入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。

　　工藝研究方案與研究報(bào)告 工藝研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。工藝研究各項(xiàng)目是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。

　　批記錄及檢驗(yàn)報(bào)告 樣品試制是否建立制備記錄或批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄，記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)，是否包括半成品檢驗(yàn)、成品檢驗(yàn)報(bào)告等。

　　中間試制 是否嚴(yán)格按照GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)管理；批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)；批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)。人員簽名是否真實(shí)；批生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄和報(bào)告是否按GMP規(guī)定在中試企業(yè)歸檔。

　　中試產(chǎn)品 中試產(chǎn)品是否有出入庫記錄，產(chǎn)品試制量、庫存量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。試制產(chǎn)品的說明書、內(nèi)包裝標(biāo)簽、儲(chǔ)存條件是否符合要求。尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣。

　　（三）臨床試驗(yàn)

　　1．臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)條件

　　申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的，核查臨床試驗(yàn)承擔(dān)單位與人員是否具備承擔(dān)獸藥臨床試驗(yàn)的資格和條件。

　　申請(qǐng)獸藥注冊(cè)的，核查是否取得《獸藥臨床試驗(yàn)批件》，是否按照《獸藥臨床試驗(yàn)批件》批準(zhǔn)的產(chǎn)品、時(shí)間、地點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)方案開展臨床實(shí)驗(yàn)。包括：

　　臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。

　　試驗(yàn)人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。

　　臨床試驗(yàn)設(shè)備、儀器是否與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等是否與申報(bào)資料一致。

　　臨床試驗(yàn)場(chǎng)所是否從事過相關(guān)研究，其開展的工作、時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。

　　動(dòng)物、飼養(yǎng)管理、飼料等是否有確切憑證。

　　動(dòng)物舍是否具備開展相應(yīng)動(dòng)物試驗(yàn)的飼養(yǎng)條件。

　　2．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

　　購買的動(dòng)物是否具有購入的確切憑證。

　　使用養(yǎng)殖場(chǎng)或畜主的動(dòng)物病例是否有確切憑證。

　　使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

　　使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

　　3．臨床試驗(yàn)記錄

　　臨床試驗(yàn)記錄是否包括：動(dòng)物品種、年齡、來源和健康狀況，動(dòng)物分組，動(dòng)物給藥劑量、給藥途徑、給藥期限、觀察期限，動(dòng)物觀察、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、微生物學(xué)等檢查記錄，生物制品免疫接種記錄、免疫攻毒記錄、特異性和敏感性試驗(yàn)記錄，統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)的確定和統(tǒng)計(jì)方法等，記錄內(nèi)容詳實(shí)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)論與申報(bào)資料一致。

　　臨床試驗(yàn)用獸藥（包括對(duì)照獸藥） 試驗(yàn)用獸藥是否具有省級(jí)以上檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的合格報(bào)告，其批號(hào)是否與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)報(bào)告、申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。

　　試驗(yàn)用獸藥的出入庫、接收、使用和回收是否有原始記錄。獸藥的出入庫數(shù)量、接收數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。

　　試驗(yàn)用獸藥的用法用量、使用總量是否與試驗(yàn)原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。

　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源 病例報(bào)告表（CRF）與原始資料（如：原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等檢查的原始記錄、微生物學(xué)檢查原始記錄等）以及申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致。

　　原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時(shí)對(duì)臨床檢驗(yàn)部門進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

　　臨床試驗(yàn)過程中是否對(duì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床報(bào)告一致。

　　申報(bào)資料臨床試驗(yàn)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)與實(shí)際使用動(dòng)物數(shù)應(yīng)對(duì)應(yīng)一致。

　　原始圖譜的溯源 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜是否能夠溯源。

　　紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致。

　　原始圖譜與數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告對(duì)應(yīng)一致。

　　進(jìn)樣時(shí)間(或采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間對(duì)應(yīng)一致。

　　圖譜記錄的測(cè)試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試動(dòng)物血液標(biāo)本編號(hào)的記錄對(duì)應(yīng)一致。

　　4．委托研究

　　委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料、財(cái)務(wù)憑證等。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件、研究結(jié)果、研究結(jié)論與申報(bào)資料的一致性、真實(shí)性。

　　二、獸藥注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查判定原則

　　（一）研制情況與條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題且與申報(bào)資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”；

　?。ǘ┌l(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，無原始記錄或原始記錄與申報(bào)資料不一致的，核查結(jié)論判定為“不通過”。

　?。ㄈ┎煌瑫r(shí)期提交的申報(bào)資料內(nèi)容前后矛盾，資料數(shù)據(jù)改變未做說明，研究活動(dòng)無據(jù)可查，不能證明其真實(shí)性的，檢查結(jié)論判為“不通過”。

　　附件2

　　獸用化學(xué)藥品（含中藥）研究資料

　　及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)

　　《獸藥管理?xiàng)l例》《獸藥注冊(cè)辦法》和《新獸藥研制管理辦法》等均對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料真實(shí)性有明確規(guī)定，要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明獸藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)資料真實(shí)性負(fù)責(zé)。

　　研究資料和圖譜真實(shí)性判定是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，在工作中需認(rèn)真、細(xì)致、慎重，注意結(jié)合具體試驗(yàn)方法從多方面著手，根據(jù)掌握的數(shù)據(jù)、存在真實(shí)性疑問的研究內(nèi)容、圖譜的數(shù)量和相似程度進(jìn)行判定。

　　一、申報(bào)資料內(nèi)容和數(shù)據(jù)雷同，存在一圖多用、數(shù)據(jù)造假

　?。ㄒ唬┎煌贩N的研究資料、數(shù)據(jù)相同或雷同

　　該項(xiàng)雷同是指同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的文字、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時(shí)間相同）等。

　　（二）同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保留時(shí)間、峰面積和/或峰高完全一致，或多個(gè)峰中僅個(gè)別峰有微小差別，或TLC照片完全一致，存在一圖多用，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　該項(xiàng)是指同一品種存在較明確的一圖多用（包括確認(rèn)修改圖譜和/或數(shù)據(jù)）的證據(jù)。對(duì)于TLC照片，主要通過斑點(diǎn)的形狀、Rf值、原點(diǎn)和溶劑前沿特征、薄板邊角特征和薄板斑點(diǎn)外其他區(qū)域顯色情況等綜合判定是否一致。對(duì)于HPLC/GC圖譜，主要從保留時(shí)間、峰面積和/或峰高判定，其中保留時(shí)間相同，多個(gè)峰（半數(shù)以上）峰面積和/或峰高一致的情況在實(shí)際工作中不可能出現(xiàn)，可以判定系人為修改獲得。

　?。ㄈ〩PLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的保留時(shí)間完全一致或多數(shù)峰的保留時(shí)間完全一致，峰面積和/或峰高不同或僅有少數(shù)峰的峰面積/或峰高相同，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　該種現(xiàn)象在實(shí)際工作中也幾乎不可能出現(xiàn)，可依據(jù)圖譜及色譜峰的數(shù)量、保留時(shí)間相同峰的比例等進(jìn)行判定。對(duì)于同時(shí)存在少數(shù)峰的峰面積和/或峰高，半峰寬、塔板數(shù)等一致的，是更充分的證據(jù)；對(duì)于試驗(yàn)日期相隔數(shù)日或數(shù)月仍出現(xiàn)上述問題的，也是較充分的證據(jù)。

　　判斷時(shí)還應(yīng)注意：對(duì)于HPLC圖譜中容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)個(gè)別色譜峰保留時(shí)間一致的概率可能較高；對(duì)于GC圖譜，色譜峰保留時(shí)間一致的概率可能較HPLC圖譜高；保留時(shí)間的有效位數(shù)和保留時(shí)間出現(xiàn)一致的概率有關(guān)，較少的有效位數(shù)出現(xiàn)保留時(shí)間一致的概率大。

　　（四）HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的峰面積和/或峰高、峰寬完全一致或多數(shù)峰的峰面積和/或峰高、峰寬一致，但各峰的保留時(shí)間不同，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　該項(xiàng)主要依據(jù)色譜峰峰面積是否一致進(jìn)行判定。此處“多數(shù)峰”可根據(jù)半數(shù)以上色譜峰峰面積一致判定。

　　（五）HPLC圖譜中僅顯示一個(gè)峰，但多張圖譜保留時(shí)間（和峰面積）完全一致，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　該項(xiàng)主要依據(jù)多張圖譜的單峰的保留時(shí)間（和峰面積）是否一致進(jìn)行判定。對(duì)于研究資料中存在大量圖譜的單峰的保留時(shí)間（和峰面積）一致，尤其是試驗(yàn)跨度較大、試驗(yàn)相隔較長時(shí)出現(xiàn)上述問題，均是較充分的證據(jù)。

　?。〩PLC色譜圖采集時(shí)間與運(yùn)行時(shí)間矛盾。

　　該項(xiàng)主要依據(jù)連續(xù)試驗(yàn)得到的圖譜中的采集時(shí)間先于研究資料中方法規(guī)定的時(shí)間和圖譜顯示的試驗(yàn)時(shí)間進(jìn)行判定，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運(yùn)行時(shí)間與采樣時(shí)間銜接是否正好吻合。

　?。ㄆ撸〩PLC色譜圖保留時(shí)間與坐標(biāo)軸標(biāo)示矛盾，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時(shí)間不一致。

　　（八）HPLC色譜圖中各峰保留時(shí)間的絕對(duì)差值相同或呈規(guī)律性變化，不符合色譜行為的基本規(guī)律，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　該項(xiàng)主要依據(jù)圖譜之間各峰保留時(shí)間的絕對(duì)差值規(guī)律性變化進(jìn)行判定，比對(duì)中需注意圖譜之間的相似性和圖譜中色譜峰數(shù)量，如色譜峰過少可能會(huì)影響判定。

　?。ň牛┎煌陥?bào)單位或同一申報(bào)單位不同批號(hào)樣品的IR、粉末X射線衍射、UV、核磁共振等圖譜及相關(guān)數(shù)據(jù)（如UV指波長和吸光度）完全一致。

　?。ㄊ┬r(jià)測(cè)定中，抑菌圈數(shù)據(jù)相同；或微生物方法學(xué)研究中，試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)相同，包括：不同時(shí)間點(diǎn)、不同批號(hào)等。

　?。ㄊ唬┡R床前藥理毒理試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)和殘留消除試驗(yàn)等研究資料中數(shù)據(jù)、照片、圖譜相同或雷同，包括：不同時(shí)間點(diǎn)、不同批號(hào)、不同單位等。

　　上述研究資料、數(shù)據(jù)、圖譜和照片相同或雷同，包括不同單位同一品種、不同單位不同品種、同一單位不同品種、同一單位同一品種不同動(dòng)物編號(hào)、同一單位同一品種同一動(dòng)物不同部位的安全性試驗(yàn)的資料、數(shù)據(jù)、圖譜、照片相同或雷同。

　?。ㄊ┥陥?bào)資料中同一試驗(yàn)單位同一試驗(yàn)負(fù)責(zé)人、承擔(dān)人簽字不一致。

　　（十三）試驗(yàn)購買動(dòng)物數(shù)量少于試驗(yàn)動(dòng)物的。

　　（十四）其他申報(bào)資料圖譜、數(shù)據(jù)存在不合常理之處。

　　主要包括：

　　1．多張或多組HPLC/GC圖譜的進(jìn)樣時(shí)間（小時(shí)、分、秒）完全相同。

　　2．不同HPLC/GC圖譜之間峰形相似，圖中顯示的峰高接近，數(shù)據(jù)表（分析結(jié)果表）中多數(shù)峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相近，但個(gè)別峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相差數(shù)倍以上。

　　3．HPLC/GC圖譜數(shù)據(jù)表中各峰的峰面積、峰高加和與數(shù)據(jù)表中顯示的總峰面積、總峰高數(shù)據(jù)不一致，且相差較大。

　　4．圖譜信息部分存在明顯有違常理的地方。

　　5．大量HPLC圖譜中所有峰保留時(shí)間末位或后2～3位數(shù)呈現(xiàn)特征性。

　　6．圖譜的打印時(shí)間或報(bào)告時(shí)間早于其進(jìn)樣時(shí)間或試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)間。

　　7．HPLC方法學(xué)研究中破壞性試驗(yàn)在不同破壞試驗(yàn)條件下得到的圖譜相似、疊放能夠重合，特別是采用低波長檢測(cè)時(shí)，溶劑峰的峰形相似。

　　8．臨床試驗(yàn)規(guī)模、試驗(yàn)周期不合常理，采用的技術(shù)不能支持試驗(yàn)結(jié)論。

　　二、存在資料/圖譜類似，或有研究資料存疑，需進(jìn)一步查證

　　（一）HPLC/GC圖譜疊放能夠重合，各峰的峰面積不一致，少數(shù)峰保留時(shí)間相同；TLC照片類似，包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等。

　　（二）HPLC色譜圖的保留時(shí)間完全一致或多數(shù)峰的保留時(shí)間一致，但峰形不同。

　?。ㄈ┎煌暾?qǐng)人申請(qǐng)?jiān)纤幍暮铣晒に嚶肪€相同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的工藝條件相同，僅投料量按比例放大/縮小的；不同申請(qǐng)人申請(qǐng)制劑的處方工藝?yán)淄?，且?jīng)試驗(yàn)摸索確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)完全相同。合成工藝、處方及工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)等資料文字雷同，但研究數(shù)據(jù)不同。

　　（四）相同保留時(shí)間的色譜峰在數(shù)據(jù)表中重復(fù)出現(xiàn)，但峰高和峰面積不同，對(duì)于容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)上述情況則依據(jù)更充分。

　?。ㄎ澹┏煌囼?yàn)可以合理共用圖譜之外，同一品種不同用途圖譜的文件名、圖譜和數(shù)據(jù)完全相同。

　　（六）色譜圖數(shù)據(jù)表中個(gè)別峰保留時(shí)間位數(shù)與多數(shù)峰不一致。

　　（七）臨床試驗(yàn)動(dòng)物（種屬、年齡、性別、數(shù)量）、病原、試驗(yàn)周期、生理生化指標(biāo)、發(fā)病率、死亡率等不合常理。

　　（八）研究資料有其他異議的。

　　附件3

　　獸藥研究色譜數(shù)據(jù)工作站

　　及色譜數(shù)據(jù)管理要求

　　為保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整和可溯源，特制定本管理要求。

　　一、色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求

　　色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯源。鼓勵(lì)采用經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗(yàn)證的色譜數(shù)據(jù)工作站進(jìn)行研究工作。

　　色譜數(shù)據(jù)工作站驗(yàn)證可由工作站制造商進(jìn)行，注冊(cè)申請(qǐng)人依據(jù)工作站制造商的評(píng)估和驗(yàn)證報(bào)告對(duì)工作站獲得色譜數(shù)據(jù)的可靠性、完整性、安全性和可溯源性進(jìn)行評(píng)價(jià)。色譜數(shù)據(jù)工作站驗(yàn)證也可由注冊(cè)申請(qǐng)人自行開展，注冊(cè)申請(qǐng)人可以通過建立工作站的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估辦法，制訂風(fēng)險(xiǎn)管理文件，對(duì)工作站進(jìn)行評(píng)估，確定需要進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目及內(nèi)容，并進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。

　　二、色譜數(shù)據(jù)工作站信息安全管理要求

　　為保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。

　　色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負(fù)責(zé)人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。

　　對(duì)于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須注明修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計(jì)追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計(jì)追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當(dāng)和譜圖數(shù)據(jù)和分析結(jié)果等儀器歸檔儲(chǔ)存。

　　色譜數(shù)據(jù)工作站必須定期對(duì)色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行完全和準(zhǔn)確的拷貝。

　　色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)當(dāng)可以防止突發(fā)情況下色譜數(shù)據(jù)的丟失，并能追蹤和記錄到系統(tǒng)的錯(cuò)誤和色譜數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，同時(shí)采取相應(yīng)的正確措施進(jìn)行處理。在系統(tǒng)出現(xiàn)故障或癱瘓后，應(yīng)有明確的和經(jīng)過驗(yàn)證的恢復(fù)處理措施，保證可以將色譜數(shù)據(jù)恢復(fù)到與故障前相同的狀態(tài)。

　　三、色譜數(shù)據(jù)的管理要求

　　色譜數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、保管、存檔、備份應(yīng)當(dāng)按照本要求進(jìn)行。

　　色譜數(shù)據(jù)的輸出需采用符合規(guī)定的方式，任何提交的報(bào)告的數(shù)據(jù)應(yīng)具有可溯源性。

　　（一）色譜數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、存檔和備份

　　色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)介質(zhì)（如光盤等電子方式和/或紙面文件等物理方式）進(jìn)行保存，需注意對(duì)存儲(chǔ)介質(zhì)的質(zhì)量、可靠性和耐用性進(jìn)行評(píng)估和選擇，注意防止人為或突發(fā)情況下色譜數(shù)據(jù)的丟失和破壞。

　　應(yīng)當(dāng)根據(jù)獸藥研究工作情況構(gòu)建色譜數(shù)據(jù)的存檔文件（文件夾和命名等）。存檔數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)介質(zhì)（如光盤等電子方式和/或紙面文件等物理方式）進(jìn)行保存，對(duì)存儲(chǔ)介質(zhì)的要求同上。

　　應(yīng)當(dāng)定期對(duì)色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行安全備份。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)保存在獨(dú)立和安全的設(shè)備和存儲(chǔ)介質(zhì)中。對(duì)于保存?zhèn)浞輸?shù)據(jù)的存儲(chǔ)介質(zhì)的要求同上。在備份過程中以及備份完成后，應(yīng)當(dāng)對(duì)備份數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性進(jìn)行檢查。

　　（二）色譜數(shù)據(jù)的輸出

　　用于準(zhǔn)備獸藥注冊(cè)申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式；申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤信息（如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。

　　用于紙面存檔的色譜數(shù)據(jù)也應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式。

　　不應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站軟件以外的其他軟件進(jìn)行色譜數(shù)據(jù)的輸出。

　　不得使用其他軟件對(duì)色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。

　　對(duì)于輸出的色譜數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)介質(zhì)（如光盤等電子方式和/或紙面文件等物理方式）進(jìn)行保存。

　　（三）色譜數(shù)據(jù)輸出圖譜規(guī)范要求

　　1．標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、樣品名稱（品名、批號(hào)等）、試驗(yàn)內(nèi)容（如方法學(xué)驗(yàn)證線性范圍、影響因素光照5天、長期穩(wěn)定性1個(gè)月等）、進(jìn)樣量、樣品瓶編號(hào)、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指injection time）精確到秒，對(duì)于軟件本身使用 “acquired time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。

　　2．應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。

　　3．色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后3位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。

　　（四）色譜數(shù)據(jù)的保管

　　色譜數(shù)據(jù)用于獸藥注冊(cè)申報(bào)時(shí)，在產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)后5年以內(nèi)所有色譜數(shù)據(jù)應(yīng)得到有效保管。

　　在規(guī)定保管期內(nèi)應(yīng)定期對(duì)存儲(chǔ)的色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，如數(shù)據(jù)可再次進(jìn)入的情況和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。當(dāng)保管色譜數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)設(shè)備或程序發(fā)生變化時(shí)，必須立即進(jìn)行檢查，確認(rèn)不會(huì)對(duì)色譜數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

　　（五）數(shù)據(jù)的可溯源性

　　任何提交的報(bào)告（包括紙面文件）均應(yīng)可以追蹤到相對(duì)應(yīng)的色譜數(shù)據(jù)。

　　術(shù)語

　　色譜數(shù)據(jù)工作站（workstation of chromatography data） 能完成色譜儀的數(shù)據(jù)采集、計(jì)算、統(tǒng)計(jì)、比較、報(bào)告、檢索、存儲(chǔ)功能的裝置，還可以具有色譜儀控制、網(wǎng)絡(luò)支持等擴(kuò)展功能。

　　色譜數(shù)據(jù)（chromatography data） 包括儀器信息（儀器編號(hào)、儀器控制&序列參數(shù)日志等）、樣品名稱、操作者姓名、譜圖數(shù)據(jù)、分析結(jié)果（積分參數(shù)&結(jié)果、重新積分參數(shù)&結(jié)果、校準(zhǔn)表、報(bào)告模板、分析報(bào)告等）、審計(jì)跟蹤信息。

　　驗(yàn)證（validation） 考察證明色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)是否可靠、安全、完整、可溯源的過程。

　　審計(jì)跟蹤（audit-trial） 在保證初始的色譜數(shù)據(jù)不被修改和刪除的同時(shí)，能夠發(fā)現(xiàn)和記錄對(duì)色譜數(shù)據(jù)的增補(bǔ)、修改、刪除詳細(xì)情況，并能夠同時(shí)保存這些增補(bǔ)、修改、刪除信息。