1. 概述
化學(xué)治療定義：針對病原體所致疾病的藥物治療。
抗微生物藥定義及分類：用于治療病原微生物感染，包括抗菌、抗真菌、抗病毒藥。
應(yīng)用抗菌藥注意關(guān)系：需注意機(jī)體、細(xì)菌和藥物三者間關(guān)系。
理想抗菌藥物特點(diǎn)：如對細(xì)菌高選擇性、低毒、不易耐藥等。
2. 抗菌藥物的常用術(shù)語
抗菌藥物發(fā)展簡史：重要發(fā)現(xiàn)包括百浪多息、青霉素，以及半合成抗生素、喹諾酮類和新大環(huán)內(nèi)酯類的發(fā)展。
抗菌藥相關(guān)定義
抗菌藥物：抑制或殺滅細(xì)菌的藥物，包括抗生素及人工合成藥。
抗生素：微生物產(chǎn)生，可殺滅或抑制其他微生物，分天然和人工半合成兩類。
抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍，有廣譜和窄譜之分，是臨床選藥基礎(chǔ)。
抑菌藥和殺菌藥：抑菌藥抑制細(xì)菌生長繁殖，殺菌藥具有殺滅細(xì)菌作用。
抗菌活性：用最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)表示。
化療指數(shù)：評價化療藥物有效性與安全性，指數(shù)越大越好，但青霉素類有特殊情況。
抗生素后效應(yīng)(PAE)：部分藥物有此效應(yīng)，如氨基糖苷類、喹諾酮類等。
首次接觸效應(yīng)：氨基糖苷類有此效應(yīng)。
3. 抗菌藥物作用機(jī)制
總體作用機(jī)制：干擾細(xì)菌生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)和功能。
具體作用機(jī)制
抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：如青霉素類等與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，阻礙肽聚糖合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損死亡，多為殺菌藥。
改變胞質(zhì)膜通透性：多黏菌素 E 使細(xì)菌膜功能受損，兩性霉素 B 改變真菌胞質(zhì)膜通透性。
抑制蛋白質(zhì)合成：細(xì)菌與人體核糖體不同，多種抗菌藥在蛋白質(zhì)合成不同階段發(fā)揮作用，如氨基糖苷類在多個階段影響合成。
影響核酸和葉酸代謝：喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶，利福平抑制 RNA 多聚酶，磺胺類影響葉酸代謝。
4. 細(xì)菌的耐藥性
細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生
定義：細(xì)菌對抗菌藥物不敏感現(xiàn)象。
原因：微生物接觸抗菌藥后改變自身代謝抵抗藥物，形成耐藥性。
耐藥性種類
固有耐藥(天然耐藥性)：由染色體基因決定，代代相傳，如鏈球菌對氨基糖苷類天然耐藥。
獲得性耐藥：細(xì)菌接觸抗生素后質(zhì)粒介導(dǎo)改變代謝途徑產(chǎn)生，可能消失或轉(zhuǎn)變?yōu)楣逃心退帲缃瘘S色葡萄球菌產(chǎn)生 β - 內(nèi)酰胺酶耐藥。
耐藥機(jī)制
產(chǎn)生滅活酶：如 β - 內(nèi)酰胺酶使 β - 內(nèi)酰胺類抗生素失活，氨基糖苷類抗生素鈍化酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)使其失活，還有其他酶類可滅活相應(yīng)抗生素。
抗菌藥物作用靶位改變：包括靶蛋白結(jié)構(gòu)改變致親和力降低、產(chǎn)生新靶蛋白致無法結(jié)合、靶蛋白數(shù)量增加致耐藥等情況。
改變細(xì)菌外膜通透性：銅綠假單胞菌天然耐藥及通過改變通道蛋白產(chǎn)生獲得性耐藥，如 OmpF 通道蛋白丟失等。
影響細(xì)菌主動流出系統(tǒng)：主動流出系統(tǒng)由三聯(lián)外排系統(tǒng)組成，可使細(xì)菌對多種抗生素產(chǎn)生多重耐藥。
形成生物膜：細(xì)菌生物膜能保護(hù)細(xì)菌免受免疫系統(tǒng)和抗生素攻擊，導(dǎo)致頑固性耐藥。
耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式
突變：基因改變導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，影響藥物結(jié)合，如喹諾酮類、利福平耐藥性產(chǎn)生。
轉(zhuǎn)導(dǎo)：噬菌體介導(dǎo)耐藥基因轉(zhuǎn)移。
轉(zhuǎn)化：細(xì)菌攝取外源 DNA 改變蛋白質(zhì)，如肺炎鏈球菌耐青霉素。
接合：細(xì)胞間通過性菌毛或橋接傳遞基因，耐藥決定質(zhì)粒和耐藥轉(zhuǎn)移因子可參與，轉(zhuǎn)座子可在細(xì)菌基因組或質(zhì)粒間移動耐藥基因。
多重耐藥的產(chǎn)生與對策
多重耐藥概念
定義：細(xì)菌對多種抗菌藥物耐藥。
泛耐藥性與超級細(xì)菌：如產(chǎn) NDM - 1 耐藥細(xì)菌泛耐藥，超級細(xì)菌包括 MRSA、VRE 等多種耐藥菌。
產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)與甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)：產(chǎn)生 β - 內(nèi)酰胺酶及改變青霉素結(jié)合蛋白，產(chǎn)生新 PBP2a 耐藥。
耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)：部分 PBPs 與青霉素親和力降低，對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥由主動流出泵系統(tǒng)介導(dǎo)。
萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)：對不同抗生素耐藥機(jī)制不同，萬古霉素耐藥基因可水平轉(zhuǎn)移。
對第三代頭孢菌素耐藥的 G - 桿菌：產(chǎn)生多種 β - 內(nèi)酰胺酶，不同類型酶及耐藥菌對不同頭孢菌素和酶抑制劑組合有不同耐藥性。
對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：主要因細(xì)菌通透性改變及產(chǎn)生金屬 β - 內(nèi)酰胺酶。
對喹諾酮類耐藥大腸埃希菌(QREC)：主要為主動流出泵外排機(jī)制，還有其他因素。
控制細(xì)菌耐藥的措施
合理用藥：避免聯(lián)用、濫用，嚴(yán)格掌握預(yù)防和局部用藥適應(yīng)證。
醫(yī)院管理：對耐藥菌感染患者消毒隔離。
藥物管理：憑處方購買抗菌藥。
指導(dǎo)原則與監(jiān)測：遵循相關(guān)指導(dǎo)原則，建立監(jiān)測網(wǎng)并公布報告。
5. 抗菌藥物合理應(yīng)用原則
分離鑒定盡早確定病原菌
常規(guī)情況：取樣培養(yǎng)分離致病菌，做藥敏試驗后針對性選藥。
感染癥狀重時：預(yù)測致病菌種，考慮藥敏與耐藥變遷，經(jīng)驗性選藥。
通過藥敏試驗以篩選目標(biāo)藥物
抗通過藥敏試驗篩選用藥：由于用藥不做藥敏試驗、或者藥敏試驗太理論化和表面化，造成盲目用藥和濫用藥等情形比比皆是。
感染部位藥物濃度確定用藥：再敏感的藥物，因為產(chǎn)品不穩(wěn)定、溶解度差喝不夠藥物、藥物被消化酶降解太多和吸收慢生物利用度低等原因，造成治療常無效或者需要加量使用而成本太高。
通過藥物組方技術(shù)確定治療：考藥物組方是藥物化學(xué)、藥物性質(zhì)、藥物構(gòu)效、藥物藥理、藥物制劑、動物生理生化、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)、傳染病學(xué)、病原微生物學(xué)、病理學(xué)、臨床診斷學(xué)和飼養(yǎng)管理等集大成者。只是基于藥物太片面，對高效、低成本治療幾乎是不可能的。
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